Но война затягивалась, русской армии приходилось все тяжелее. В 1560 году Иван Грозный поставил Андрея Курбского во главе действовавшей там армии и одновременно назначил воеводой в Юрьев (ныне — Тарту). Курбский нанес ливонцам несколько поражений, затем успешно сражался против вступивших в войну за Ливонию польско-литовских войск. Однако затем военная удача отвернулась от него: в 1562 году литовцы разбили отряд Курбского.
…У каждого, решившегося сделать роковой выбор в пользу измены, всегда есть точка невозврата. То есть до этого мгновения ситуацию еще можно обратить назад, а после — дороги назад уже не будет.
Историки до сих пор не могут ответить на вопрос, что именно подтолкнуло Курбского к подобному шагу. Ведь после неудачи под Невелем он сохранил свой пост, и даже когда приближенные князя начали попадать в опалу, Иван Грозный не предъявил Курбскому никаких претензий, тем не менее воевода решился на бегство из России.
Более того, как считают некоторые историки, в ходе предварительных переговоров Курбский, дабы подтвердить неприятелю твердость своих намерений, раскрывал ему сведения о передвижении русских войск.
30 апреля 1564 года Курбский со свитой покинул Россию и перешел литовскую границу. Семья Курбского в России подверглась гонениям, некоторых его родственников, по свидетельству самого Курбского, Иван Грозный «поморил». Мать, ребенка и супругу Курбского заточили в крепости, где последняя умерла «от тоски». Судьба старшего отпрыска Андрея Михайловича покрыта тайной, а позже стала объектом для различных исторических спекуляций.
Великий князь литовский и король польский Сигизмунд Август пожаловал Курбскому во временное пользование обширные владения в западнорусских землях: город Ковель с замком, а также несколько поместий. Три года спустя имущество оформили в наследственную собственность семьи Курбских. Уже в 1564–1565 годах беглый князь участвовал в боевых действиях с Россией на стороне польско-литовских войск, в том числе в осаде Полоцка и в опустошении Великолуцкой провинции.
Но прославился все-таки Андрей Курбский не военными делами, а перепиской с Иваном Грозным, которую он вел из Литвы. Уже много лет ее изучают ученые, она упоминается в вузовских и даже школьных учебниках.
Сразу после бегства Курбский отправил Ивану IV письмо, в котором упрекал своего бывшего патрона в многочисленных грехах по отношению к верным подданным: «Избиенные тобою, у престола Господня стояще, отомщения на тя просят; заточенные же и прогнанные от тебя без правды от земли к Богу вопием день и нощь!»