Необходимо было принимать срочные меры к исправлению положения. Этим довелось заниматься возглавившему КБ в 1943 году В.М. Мясищеву. Была проведен тщательный анализ возможности улучшения аэродинамики самолета – в том числе изменениям подверглась форма мотогондол. Кроме того, на самолет установили форсированные маловысотные двигатели М-105ПФ. Принятые меры позволили самолетам 205-й серии, выпуск которой начался в июне 1943 года, развивать скорость 520 км/ч на высоте 3700 м.
Рассматривались и другие варианты силовой установки. В апреле 1943 года на испытания в НИИ ВВС был представлен бомбардировщик с двигателями М-82. Мощные двигатели позволили получить более высокие летные данные – в частности скорость на высоте 6200 м достигала значения 547 км/ч, улучшилась скороподъемность, значительно сократился разбег при взлете. Однако отмечалось и множество недостатков. Помимо низкой надежности моторов М-82, что со временем могло быть устранено – как показал опыт эксплуатации других типов самолетов с этими двигателями, имелись и замечания, присущие самому самолету, – новые более массивные капоты ухудшали обзор, осложняли обслуживание. М-82 имели более высокий расход топлива, в результате чего сокращался радиус действия. Кроме того, возросла и без того чересчур высокая посадочная скорость самолета, что в сочетании с неустойчивой работой двигателей сделало процесс посадки еще более сложным. В итоге Пе-2 М-82, именовавшихся также Пе-4, выпустили всего 32 штуки, причем в разных сериях и соответственно имевших отличия в конструкции. 24 из них поступили в войска и принимали участие в боевых действиях.
В конце 1943 – начале 1944 года проходил испытания также самолет с перспективными двигателями М-1 – модернизацией М-105 взлетной мощностью 1500 л.с., обеспечившими самолету скорость свыше 560 км/ч. Однако в серийный выпуск этот мотор не был передан.
В этот же период была реализована и задуманная еще Петляковым модификация с с двигателями М-107, за которой было закреплено обозначение Пе-6, а в процессе испытаний именовавшаяся Пе-2Д, однако и этот вариант серийно не выпускался.
Те или иные усовершенствования вносились в конструкцию на протяжении всего периода серийного выпуска – изменялся состав приборов, оборудования, типы прицелов, дорабатывались системы смазки и питания – в частности, с 382-й серии на самолет установили систему зимнего запуска, принимались меры по улучшению аэродинамики, герметизации фюзеляжа.
Менялись прицелы, радиооборудование, кислородное оборудование, приборы. Для улучшения аэродинамики, например, с 410-й серии (выпуск 1945 года) закрыли крышечками гнезда для установки перекидного пулемета ШКАС, с 411-й серии закрыли лентами щели зализов и т. д. Многочисленные изменения постоянно вносились в масло– и бензосистему, в частности с 249-й серии зимой стали разжижать масло бензином, а с 382-й серии оборудовали самолет зимней системой самозапуска.