Вошел в коллегию Наркомата внутренних дел; 21 ноября (4 декабря) 1917 года по инициативе Ф. Э. Дзержинского при Петроградском ВРК была создана комиссия по борьбе с контрреволюцией. 7 (20) декабря Совнарком принял решение о создании Всероссийской чрезвычайной комиссии по борьбе с контрреволюцией и саботажем (ВЧК), председателем которой, по предложению В. И. Ленина, был назначен Дзержинский.
Восемнадцатого августа 1918 года Феликс Эдмундович был утвержден председателем Особого отдела ВЧК, призванного пресекать подрывную деятельность в Красной армии. Под руководством Дзержинского в августе — сентябре того же года был раскрыт и ликвидирован крупнейший антисоветский заговор дипломатов и разведчиков Антанты во главе с руководителем английской миссии в Москве Робертом Локкартом — «заговор послов».
Руководя ВЧК, Особым отделом ВЧК, а с 1919 года — Народным комиссариатом внутренних дел, Дзержинский одновременно выполнял ответственные поручения ЦК РКП(б) и советского правительства непосредственно на фронтах, проявив при этом незаурядные способности военного деятеля. В январе 1919 года он выезжал на Восточный фронт в составе комиссии ЦК, чтобы выяснить причины оставления Перми войсками 3-й армии, укрепить ее фронт и тыл. В сентябре 1919 года входил в состав Комитета обороны Москвы, руководил ликвидацией белогвардейского «Национального центра».
В Постановлении ВЦИК от 28 января 1920 года о награждении Ф. Э. Дзержинского орденом Красного Знамени указывалось, что как председатель ВЧК он «проявил крупные организаторские способности, неутомимую энергию, хладнокровие и выдержку…». 29 мая 1920 года был назначен начальником тыла Юго-Западного фронта, а 9 августа — членом РВС Западного фронта.
Десятого сентября того же года Дзержинский возвратился непосредственно к руководству ВЧК. 15 октября он был назначен председателем комиссии для выработки мер по усилению охраны государственной границы; 27 января 1921 года — председателем комиссии при ВЦИК по улучшению жизни детей, 7 марта — председателем комиссии по улучшению быта московских рабочих.
С 14 апреля 1921 года — нарком путей сообщения, одновременно председатель ВЧК и нарком внутренних дел. С июля 1923 года — член Совета труда и обороны СССР. 13 сентября 1923 года Дзержинский назначен председателем коллегии Объединенного государственного политического управления при СНК СССР (ОГПУ), а 2 февраля 1924 года — и председателем Высшего совета народного хозяйства (ВСНХ) СССР.
Феликс Эдмундович участвовал в работе конгрессов и пленумов Исполкома Коминтерна; на VII–XIV съездах партии большевиков избирался членом ЦК; с апреля 1920 года — кандидат в члены Оргбюро ЦК, а с июня 1924 года — и кандидат в члены Политбюро ЦК РКП(б). Был членом ВЦИК и ЦИК СССР.