В 1506 году Колумб умер, на два года пережив Изабеллу, и уже тогда он был фигурой, принадлежавшей прошлому. Его попытки колонизовать Эспаньолу (Гаити) и установить коммерческую монополию провалились к концу 1498 года. Когда были сделаны новые открытия, и перспектива найти месторождения золота росла с каждым новым рассказом путешественников, многих охватило нетерпеливое желание собраться и ехать. За время между 1499 и 1508 годом экспедиции, отправленные из Испании для исследования северного побережья Южной Америки, установили наличие Американского материка, тогда как сам Колумб в ходе своего последнего путешествия 1502–1504 годов едва коснулся Гондураса и Никарагуанского перешейка. С 1508 года способ, которым велись исследования, начал меняться. К этому времени Эспаньола находилась полностью под испанским контролем и заменила Испанию в качестве плацдарма для будущих экспедиций и завоевания Кубы и Антильских островов.
В 1519 году начались первые неуверенные попытки. За шесть лет до этого Нуньес де Бальбоа впервые увидел Тихий океан, а открытие Панамы в 1519 году обеспечило Испании контроль над перешейком и первую тихоокеанскую базу. Годы с 1519 по 1540 представляли собой финальную героическую фазу конкисты – периода, когда Испания создавала свою великую американскую империю. Эта империя была построена на руинах двух местных империй – инков и ацтеков. Завоевание империи ацтеков в Мексике было предпринято с Кубы в 1519 году и проведено Эрнаном Кортесом с таким блеском и отвагой, которые поражали воображение как современников, так и будущих поколений. Уничтожение Писарро империи инков, фактически, стало точной копией – правда, изрядно подмоченной на последних этапах – триумфа Кортеса за десять лет до этого. Франсиско Писарро вышел из Панамы в 1531 году с отрядом даже меньшей численностью, чем у Кортеса. Успешно преодолев огромные расстояния и почти непроходимые горные преграды, его маленький отряд разгромил великую империю инков всего за два года. Но затем, из самого сердца этой рухнувшей империи, завоевателей понесло по Южной Америке в поисках Эльдорадо. К 1540 году великая эпоха завоеваний закончилась. Огромные пространства еще оставались неисследованными и незавоеванными; продвижение в Чили было успешно остановлено яростным сопротивлением индейцев араукан, но во всей Южной Америке, за исключением Бразилии (которая вошла в территорию, переданную Португалии по договору, заключенному в 1494 году в Тордесильяс), «присутствие» Испании было триумфальным и почти волшебным образом закреплено.