Никакое формальное перемирие даже временно не прекращало соперничество, в основном экономическое, между Персией и Византией в Южной Аравии, где Абиссиния была в союзе с Византией. В 522 г. абиссинцы вторглись в Йемен и покорили его, хотя, вероятнее всего, они никогда не продвинулись далеко вглубь территории. Около 570 г. Хосров расширил персидскую власть на Йемен и вытеснил абиссинцев. Большинство авторов утверждают, что экспедиция была организована по просьбе йеменитов, обратившихся напрямую к персидскому царю, и это представляется вполне вероятным.
Хосров умер в 579 г., а его сын Ормизд IV (570–590) продолжил политику отца. Его военачальник Бахрам взбунтовался и объявил царем Хосрова Парвиза. В результате Ормизд был свергнут. Это произошло в 590 г. Однако очень скоро Бахрам обнаружил, что совершил ошибку. Парвиз играл на его амбициях и использовал его в качестве инструмента. Но теперь, когда восстание завершилось успехом, обвинил его в непокорности и отказался от него. Но Бахрама поддержала армия, и Хосрову Парвизу пришлось бежать. Он нашел убежище в Сирии и обратился с просьбой о помощи к императору
Маврикию, тогда правившему в Византии. По приказу Маврикия на помощь Хосрову Парвизу были отправлены крупные силы. Тот вернулся в Персию во главе греческой армии и с ее помощью утвердился на троне. Так Персия стала обязанной Византии, и царь царей оказался в зависимости от византийской поддержки.
Но обстоятельства вскоре положили конец этим отношениям. В 602 г. византийская армия восстала, свергла Маврикия и избрала императором Фоку. Хосров Парвиз сразу заявил о готовности отомстить за своего былого союзника Маврикия и в 604 г. официально объявил войну Византии. В 609 г. он взял доселе считавшуюся неприступной крепость Эдессу, и затем военные действия продолжались больше десяти лет. Император Ираклий, сменивший Фоку в 610 г., некоторое время не мог оказать эффективного сопротивления. В 611 г. персы вторглись в Сирию и в 613 г. добрались до Дамаска. В 614 г. они покорили Палестину и увезли ценнейшую христианскую реликвию – Истинный Крест. В 616 г. они вторглись в Египет и в том же году перешли в Малую Азию. Только в 621 г. Ираклий сумел собрать достаточные силы, чтобы начать действовать, и в следующем году, том самом, когда пророк перебрался из Мекки в Медину, вернул Малую Азию. В 623 г. он начал кампанию, продолжавшуюся три года, в ходе которой он прошел через Армению, вторгся в Персию с тыла и вынудил Хосрова Парвиза отозвать войска. Византийцы заняли царский город Дастагерт (Дастакерт), и персам лишь с большим трудом удалось отобрать у греков территорию. В этой войне, за которой с большим интересом следили арабы, Мухаммед определенно был сторонником Византии, что показал в выраженном в Коране восхищении победами Ираклия над персами: «Римляне побеждены. В близкой от этой земли. Но они, после того как были побеждены, сами победят. После нескольких годов. Во власти Бога это событие, и в начале своем, и в конце своем. В тот день верующие возвеселятся. О помощи Бога. Он дает помощь, кому хочет. Он могуществен, милосерд» (30: 1–4). Но затем тон меняется, когда Ираклий стал хозяином Сирии и живших там арабов. В суре 48 пророк призывает арабов объединиться против Ираклия. Арабы не желали рисковать и после демонстрации при Табуке вернулись в Медину. «Верующие, почему вы, когда было сказано вам: „Выступайте в поход для войны на пути Божьем“, притворяясь утомленными, легли на землю? Ужели вы здешней жизнью удовлетворяетесь больше, чем будущей? Утехи настоящей жизни в сравнении с утехами будущей ничтожны. Если вы не выступите в поход, он накажет вас мучительной казнью. Он заменит вас другим народом, и вы не сделаете ему никакого ущерба».