В январе 1848 года папа Пий IX направил восточным христианам послание с призывом покончить с разделением Церквей и «вернуться к Риму». «Кто сделал так, что вам не удалось сохранить древнего единства ни в учении, ни в священноначалии не только с западными Церквами, но и между вами самими?» – задавал папа риторический вопрос. В мае 1848 года специально созванный совет четырех православных патриархов и 29 восточных епископов издал свой ответ Риму. В нем не только отвергается попытка папы «присвоить себе Церковь как собственное достояние», но и дается ответ на обвинения в цезарепапизме (главенстве русского императора над Церковью): «Хранитель благочестия… у нас есть самое тело Церкви, то есть самый народ».
Однако за спорами о канонических вопросах или о контроле над Святыми местами в Палестине для Рима на первом плане оставались вопросы политические: отношения католического Запада и православного Востока. Муравьев оказался в центре разгоравшейся полемики. В 1852 году он издает брошюру «Слово кафолического православия Римскому католичеству», позднее появляются ее переводы на греческий, польский и французский языки. Апологетика Православия тут же вызвала резкую отповедь в Риме: в католических журналах появляется серия статей против «врагов католичества», папа призывает русского иезуита И. С. Гагарина представить свой «ответ против греко-руссов». Папский нунций в Вене кардинал Микеле Виале-Прела откровенно признавал: «К сожалению, Россия – самый главный враг Католической Церкви». В этой идейной борьбе, продолжавшейся в период Восточной войны 1853–1856 годов, мирянин, чиновник не самых больших чинов Муравьев оказался выразителем официальной позиции православной Церкви по всему комплексу вопросов церковной жизни. «Но доколе Римская [церковь], несмотря на все свои отступления от канонов, будет самонадеянно утверждать, что нет спасения иначе, как под сенью ее патриарха, – твердо заявлял Муравьев в финале своей работы, – Восточная сестра ее, исполненная чувством своего Православия, будет только сокрушаться о таком ожесточении и смиренно молить Отца светов, дабы… просветил и соединил опять воедино всю Кафолическую церковь, искупленную кровью единородного Его Сына».
Спустя несколько лет, в мае 1859 года, известный прусский чиновник барон Август фон Гакстгаузен, совершивший ранее путешествие по России, направляет митрополиту Московскому Филарету письмо с предложением войти в общение с Обществом молитв о воссоединении Церквей, основанным немецкими католическими епископами. Гакстгаузен во время поездок по русской земле был поражен красотой православного богослужения, глубокой духовностью и даже «демократичностью» Православия. Особенно поразило ревностного монархиста и пламенного католика то, что Русская Церковь осталась незатронутой западным рационализмом. Обращаясь к московскому святителю, Гакстгаузен вопрошал: «Не велит и Святейший Синод также возносить особые молитвы по всей России, дабы милостью Господней наше разделение прекратилось?». Ответ пришел из Киева от Муравьева после его переписки с митрополитом Филаретом. Святитель написал ему, что Православная Церковь молится о соединении с нею неправославных Церквей в литургии оглашенных, ибо «неправославные самим неправославием отлучили себя от общения» при Таинстве Евхаристии, и заключил: «Не стесняйте же христианской любви Православной Церкви и не утверждайте, что она не молится об соединении Римской Церкви».