Наконец, Сасаниды все еще вынуждены были выплачивать немалую дань своим восточным соседям эфталитам, что требовало нахождения дополнительных финансов. Взыскание их со своих подданных было чревато социально-политическими последствиями и даже опасно для самого шаха, тогда как успешная война на чужой территории решила бы проблему. К тому же новому царю традиционно необходимо было показать себя умелым полководцем.
Весной 540 года Хосров во главе своей армии двинулся в Месопотамию. Он взял Суру (в «Шахнаме» — Шураб), а ее жителей предложил выкупить епископу Сергиополя Кандиду за два кентенария золота, на что тот и согласился. Иера-поль откупился за две тысячи либр серебром, а с Верой потребовали в два раза больше. Она отказалась, но сопротивлялась слабо и была захвачена. С Антиохии Хосров потребовал десять кентенариев. Город отказался, но и обороняться не смог, так как очень плохи были укрепления. Византийский гарнизон организованно отступил из Антиохии, а ее жителей Хосров угнал в Месопотамию, где поселил в новом, специально построенном вблизи Ктесифона городе. Далее персидское войско обманом заняло Апамею и Халкиду. Впрочем, эти города отделались выкупом. Эдесса откупилась двумя кентинариями золота. Следующей целью стала Дара. Но ее укрепления были настолько мощны, а гарнизон так силен, что персы не отважились на штурм и довольствовались выкупом в тысячу либр серебра. Таким образом, кампания 540 года полностью оправдала себя и принесла немало финансов.
Удача не покидала Хосрова и далее: в 541 году на сторону персов перешла Лазика. Точнее говоря, лазы, страдавшие от притеснений со стороны византийцев, позвали персов на помощь. Местный царь Губаз выразил покорность Хосрову. Главной твердыней ромеев здесь была крепость Петра на берегу Черного моря. С помощью подкопа она была взята. После этого ромеи оставили и другие свои опорные пункты — Севастополь и Пицунду. Персы, в свою очередь, повсюду поставили гарнизоны. У Хосрова насчет Черного моря были далеко идущие планы — он хотел создать здесь флот и таким образом перерезать торговые пути в Индию, идущие в обход его державы.
Тем временем византийцы попытались организовать контрнаступление в Месопотамии. Велизарий занял Сисавраны, хотя и потерпел неудачу у Нисибиса. Однако затем ухудшились погодные условия, наступила сильная жара, в войске начались болезни, и ромеи отошли на исходные позиции.
В 542 году Хосров I пошел к Сергиополю, поскольку тамошний епископ Кандид так и не выплатил ему оговоренную сумму за 12 тысяч пленных византийцев, захваченных в Суре. Кандид отправился к Хосрову с просьбой о прощении. Его избили и обязали уплатить вдвое больше, после чего он вместе с несколькими людьми Хосрова вернулся в Сергиополь. Там он отдал персам церковную утварь, но этого Хосрову показалось мало. Он потребовал, чтобы в город впустили его людей, дабы они осмотрели имеющееся там имущество. Скорее всего, он таким образом хотел захватить Сергиополь. Но эта хитрость персов была раскрыта. Тогда они осадили город, но попытка приступа провалилась. В это время к Дура-Европос выдвинулся с войсками Велизарий. Это создавало определенную угрозу персам, и, разгромив Каллиник, Хосров ушел на восток. Еще одной причиной его ухода стала начавшаяся в округе эпидемия чумы.