На благочестивого юношу обратил внимание Александрийский епископ Александр, который приблизил его, посвятил в диаконы и сделал своим секретарем. В этом звании св. Афанасий сопровождал своего епископа на I-й Вселенский Собор.
В 328 г. по смерти еп. Александра св. Афанасий, несмотря на свою молодость, был избран епископом Александрии. Как произошло его избрание, трудно ясно представить, ввиду разногласия в сообщениях древних авторов. Противники св. Афанасия утверждали, что он был избран меньшинством: будто по кончине еп. Александра только некоторые (немногие) напомнили о св. Афанасии, и он был рукоположен шестью или семью епископами тайно, в сокровенном месте. Но по свидетельству 359 египетских епископов, собравшихся на соборе, выраженному ими в окружном послании (приведенном в апологии против ариан), при избрании св. Афанасия было проявлено полное единодушие как епископов, так и всей церковной провинции: «Ничего не было сказано против Афанасия…, говорили же о нем все прекрасное, называя его рачительным, благоговейным христианином, одним из подвижников и поистине епископом» (I: 295). Очевидно, указание на неправильность при избрании св. Афанасия было одним из приемов борьбы с ним его противников ариан. Избрание его было правильное. Но само собой понятно, что св. Афанасий не получил голосов сторонников ариан, мелетиан и др. схизматиков. С этого времени судьба Православия почти отождествляется с судьбой св. Афанасия, явившегося несокрушимым оплотом Православия в самый критический для него период арианских смут, когда арианство грозило подавить Православие силой и выставляло себя представителем всего Востока. Так как св. Афанасий был наиболее сильным противником и обличителем ариан, то на него обрушилась вся ярость этих еретиков. За свое долголетнее епископское служение св. Афанасий подвергался пятикратному изгнанию из Александрии — первому (335–337, — находился в Трире) при св. Константине Великом, второму (339–346, — был в Риме) и третьему (356–362, — пребывал в Фиваидской пустыне среди иноков) при Констанции, четвертому (362–364, — был в Фиваиде) при Юлиане и пятому (365–366, — вблизи Александрии) при Валенте. Посвященный в епископский сан в возрасте 30 лет, он мирно скончался в Александрии 2 мая 373 г., пройдя тяжелый путь непрерывных преследований и страданий. Незадолго до своей кончины он рукоположил преемником себе епископа Петра.
Великий александрийский учитель оставался до конца жизни защитником никейского исповедания и почитаемым вождем православных Востока. Он восстал против стремления заменить никейский Символ исповеданием, составленным в Аримине (ныне Римини), созвал собор в 368 или 369 г. и написал «Послание к епископам африканским». По его настоянию Римский епископ Дамас, после низложения защитников Ария Валента и Урсакия, выступил против арианина Медиоланского епископа Авксентия. К нему с доверием и почтением обращался св. Василий Великий, когда решил войти в общение с Западом в целях утверждения православия на Востоке. Св. Афанасий, со своей стороны, относился к св. Василию с почтением и любовью и писал в защиту его послание к монахам, которые соблазнялись его благоразумной осторожностью.