При паркинсонизме нарушается функция нейронов чёрной субстанции. Как сейчас известно, в них экспрессируется «ген смерти», начинается апоптоз этих нервных клеток и они гибнут. Естественно, уменьшается общее тормозящее действие чёрной субстанции на постсинаптические D>1-рецепторы в базальных ядрах, баланс между дофаминергическими и глутаматергическими влияниями нарушается в пользу последних, активирующее действие глутамата на базальные ядра, этих ядер на неостриатум, а стриатума на спинной мозг усиливается, что ведёт к рассогласованию движения, нарушению его тонкой коррекции.
Сначала было обнаружено, что уровень дофамина в экстрапира-мидных структурах, в частности в чёрной субстанции, снижается, а при других экстрапирамидных расстройствах может не изменяться или даже увеличиваться.
При одностороннем паркинсонизме (выраженном преимущественно на одной сторонне тела) снижение концентрации дофамина в мозге происходило в контралатеральном нарушению полушарии, иннервирующем пострадавшую сторону тела.
Затем в экспериментах наблюдали моторные нарушения, сходные с болезнью Паркинсона, при разрушении дофаминергических структур и соответствующего нигростриарного пути, или при искусственном истощении дофамина именно в чёрной субстанции (например, резерпин активирует выброс дофамина из синаптических окончаний, вследствие этого запасы медиатора в синапсах уменьшаются, это наблюдается даже на фотографиях электронного микроскопа, где практически исчезают везикулы с дофамином в синапсах).
Электрораздражение чёрной субстанции, как и микроионофо-ретическое подведение дофамина к базальным ядрам, на которых заканчиваются аксоны нейронов черного вещества, ведет к торможению нервных клеток базальных ядер.
Временные изменения, сходные с паркинсонизмом, получаются и при блокаде дофаминовых постсинаптических рецепторов в структурах, иннервируемых нейронами чёрной субстанции.
Следовательно, главная причина паркинсонизма по современным представлениям — это недостаток дофаминергических влияний, что приводит к избытку глутаматергических воздействий на базальные ядра и, как следствие, к избытку холинергического действия неостриатума на спинной мозг. Лечить это можно:
1) усиливая дофаминергические влияния на базальные ядра;
2) подавляя глутаматергические влияния на базальные ядра;
3) подавляя холинергическое действие неостриатума на спинной мозг.
В первом случае можно было бы применить заместительную терапию, используя сам медиатор, но дофамин не проходит через ГЭБ. Поэтому одним из наиболее распространённых и старых противо-паркинсонических препаратов стал L-ДОФА (леводопа) — L-ди-оксифенилаланин. Сам по себе он на двигательные функции в той мере, как дофамин, не влияет, но это предшественник медиатора, проходящий через ГЭБ.