Спор загорелся в Константинополе благодаря наивно-самодовольному, шумному и недалекому, но честному и не лишенному благородства епископу Несторию (428), которого александрийцы ненавидели как антиохийца и которому завидовали как обладателю константинопольского престола. Он неосторожно раздул эту ненависть своими политическими проповедями и нападками на сторонников Кирилла, отвергая в частности слово «Богородица» и родственные выражения, как могущие быть неправильно истолкованы (мифы) и роняющие христианское откровение в глазах язычников. Он старался искоренить «заразу Ария и Аполлинария»; однако как христолог он и сам не принадлежал к крайнему левому крылу ортодоксии, подобно Феодору. Он привел столицу в восстание; монахи и женщины императорской семьи были против него; тогда вмешался Кирилл. В формулах, употреблявшихся ими обоими, большой разницы не было – так как Несторий был готов теперь с некоторыми оговорками примириться со словом «Богородица»; но за формулами скрывалось глубокое догматическое и церковно-политическое разногласие. Кирилл (открытые письма к Несторию) боролся за единую богочеловеческую природу и за примат на Востоке. Ему удалось привлечь на свою сторону римского епископа Целестина, которому константинопольский епископ в то время еще казался более опасным соперником, чем александрийский. Целестин, относившийся враждебно также лично к Несторию, отказался от своих христологических взглядов, которые были очень близки к взглядам Нестория, присоединился к анафематизмам Кирилла и потребовал от Нестория отречения. Последний, посылая такие же анафематизмы по адресу Кирилла, ходатайствовал перед императором, благосклонно к нему относившимся, о созыве вселенского собора. Но Кирилл сумел так вести вселенский собор в Эфесе (431), что он с самого начала раскололся. Впоследствии заключения египетско-римской партии (кирилловского совещания) были признаны решением собора, тогда как вначале император не признавал ни их, ни постановлений несторианской партии. Кирилл не выставил нового символа, но добился отлучения Нестория и провозглашения своего учения ортодоксальным и согласным с Никейским. Собор сторонников антиохийцев объявил, напротив, отлученным Кирилла. Император утвердил оба отлучения и по отношению к Несторию у него были на это особые соображения. Он умер в изгнании. Однако Кириллу, имевшему при дворе силу, удалось удержаться, и в 433 году, чтобы не потерять влияния, он заключил даже унию с антиохийцами, двусмысленное исповедание которых по своему буквальному смыслу ближе стояло к антиохийской теологии. Но именно вследствие этого Кирилл остался господином положения (антиохийцы допустили позорное падение Нестория, потому что они считали, что по существу они победили; наиболее строгие из них переселились на Восток) и сумел все больше и больше упрочить александрийское учение и господство церкви. Дальнейшая история несторианской церкви не лишена славы; они в продолжение нескольких веков занимались наукой и передали ее арабам и персам; см. J. Labourt, «Le Christianisme dans l'empire Perse» (224-632), 1904.