Иосиф выступал за объединение западнорусской церкви с Римом. После предварительной переписки в 1500 г. он направил папе официальное письмо, объявляя о своем желании принять Флорентийскую унию.169 Еще до этого события православные Литвы жаловались Ивану III, что их религиозные права ущемляются.
В 1499 г., понимая, что новое столкновение с Литвой неотвратимо, Иван III счел необходимым обсудить со своим союзником ханом Менгли-Гиреем вопрос о разделении сфер влияния Московии и Крыма в украинских землях Великого княжества Литовского. Меягли-Гирей согласился отдать под юрисдикцию Ивана III Киев и Черкассы.170
В апреле 1500 г. два русских князя из Черниговско-Северской земли, Семен Иванович Можайский и Василий Иванович Шемячич, перешли на сторону Ивана. Они оба являлись потомками старых врагов Василия II, и их драматический переход из-под литовского сюзеренитета к московскому был важен и для них и для Ивана.
В мае 1500 г. Иван III отправил в Вильно декларацию об объявлении войны,171 основываясь на том, что литовское правительство не соблюдает условий договора от 1494 года и настаивает на том, чтобы его дочь Елена изменила веру. К этому моменту Литва имела союзные договоры с Ливонией и Золотой Ордой. Кроме того, в 1501 г. Александр унаследовал польскую корону после смерти брата Яна Альбрехта, и династическое единство Польши с Литвой было восстановлено. Союзниками Московии являлись Крымская Орда и Дания. В действительности, когда начались боевые действия, внимание Менгли-Гирея переключилось на Золотую Орду (которую он сокрушил в 1502 г.), и он не оказал Ивану III значительной поддержки. Король Ханс Датский вообще не помог, потому что в 1501 г. восстала Швеция, и он был вынужден послать туда дополнительные войска.
В результате Московии пришлось вести сразу две войны – с Литвой и Ливонией – абсолютно самостоятельно. Ливонская война, проходившая преимущественно на Псковской территории, не имела большого значения – за исключением того, что она отвлекала на себя часть войск с литовского театра военных действий на псковский и этим ослабляла основную армию московитов. В первый год войны (она началась 14 июля 1500 г.) московиты нанесли сокрушительное поражение литовской армии на берегах реки Ведроши. Московской армией командовали боярин Юрий Захарьевич Кошкин и князь Данила Щеня; литовцами – западнорусский аристократ, князь Константин Иванович Острожский.172 В конце лета 1500 г. московская армия заняла большую часть Черниговско-Северской территории. В то же время, попытки Москвы взять штурмом Смоленск в октябре 1502 г. результата не принесли, так как московская артиллерия оказалась слишком слабой, чтобы решить эту задачу.