Писарро было около 35 лет, когда он принял участие в знаменитом пересечении Панамы вместе с Васко Нуньесом де Бальбоа. Благодаря этому был вписан в испанские владения Тихий океан. Это было началом «отважного похода за Большим призом», как позже стали называть завоевания испанцев в Южной Америке. В 1519 году был основан город Панама, и Писарро^стал одним из первых его жителей Он получил свою долю земли, на которой работали индейцы И даже стал губернатором Когда ему было далеко за сорок, он разбогател, обрел почет и уважение, хотя большинство людей его положения предпочли бы отдых после бурной и полной невзгод жизни
В XVI веке более 200 тысяч испанцев пересекли Атлантику. Не только жаждавшие славы дворяне хотели попытать счастья: были среди эмигрантов и неудачливые купцы, и обедневшие ремесленники, и монахи-скитальцы – последние описали приключения авантюристов на страницах хроник.
Что заставило Писарро отважиться на отчаянное путешествие вдоль берега Южной Америки, играть судьбой, подвергать жизнь и здоровье новым испытаниям, преследуя иллюзорную мечту? Многие биографы Писарро объясняют эту тягу к приключениям его натурой прирожденного игрока. На склоне лет он любил играть в кости, кегли, пелоту (баскская игра в мяч). И в то же время он был уравновешенным и осмотрительным человеком. У него было только две страсти: сражение и поиск. И больше, чем покоя, он жаждал славы.
Чтобы финансировать экспедицию в Америку, он привлек к проекту Диего де Альмагро и священника Эрнандо де Луке. Втроем они купили корабль, оснастили его всем необходимым, наняли людей. 14 ноября 1524 года Писарро отплыл из Панамы, возглавив первую из трех своих исследовательских экспедиций.
Однако только в 1528 году удача улыбнулась Писарро. Переплыв экватор, его отряд высадился на побережье Эквадора и Перу. В одном месте их приветствовала женщина-вождь, и по тому, как держалась она и ее приближенные, сколько на них было золота и серебра, они поняли, что попали в очень богатые края.
Вернувшись в Панаму, Писарро решил, что необходимо как можно скорее оказаться в Испании, поскольку тогда ни один конкистадор не осмеливался сделать и шагу без королевского дозволения. В конце 1528 года Писарро прибыл ко двору короля Карла в Толедо. Франсиско и обликом своим, и речью произвел сильное впечатление на 28-летнего короля. В это же время в Толедо оказался Эрнан Кортес, покоривший к тому времени ацтеков Мексики, а теперь поражавший двор ценностями, привезенными из завоеванных земель, по территории превосходящих всю Испанию. Кортес приходился Писарро кузеном и дал тому, вероятно, какие-то практические советы, а также снабдил деньгами. Дары в виде шкур лам и культовых предметов инков из золота, преподнесенные королю, обеспечили Писарро титул губернатора и позволили получить королевское благословение. Он был наделен столь широкими полномочиями, каких не удостаивался никто из конкистадоров за всю историю покорения испанцами Южной Америки.