Счастливая Лукреция ждала момента рождения ребенка и возможности покинуть Рим вместе с Педро Кальдесом, чтобы обвенчаться где-нибудь в провинции. Во время родов рядом с ней была верная Пантисилея, а когда на свет появился мальчик, Лукреция послала ее известить об этом Педро Кальдеса. Затем она уснула, получив приличную дозу снотворного. Пробуждение было ужасным. Первыми, кого увидела Лукреция, были ее отец и брат. Они сказали ей, что ее возлюбленный Педро и ее служанка убиты неизвестными злоумышленниками, а сын, названный Джованни, отдан на воспитание надежным людям.
Едва оправившись от родов, Лукреция была выдана замуж за герцога Альфонсо Бишельи. Муж был моложе супруги на два года, но, несмотря на разницу в возрасте, он сильно полюбил жену, которая со временем ответила ему взаимностью. Их брак длился пять лет. Жили они в Риме, при Александре VI. Сюда же прибыли и Гоффредо – сын Александра VI и Ваноццы, которого отец долгое время не признавал своим ребенком, еще один брат Лукреции. Он прибыл в Рим с женой Санчией, которая приходилась сестрой мужу Лукреции и была ее давняя подруга. Жили они весело – карнавал следовал за карнавалом, давались пышные пиры, устраивались балы и литературные вечера. В течение пяти лет супружества у Лукреции и Альфонсо родилось трое детей, но только последний – сын Родриго, названный в честь дедушки – выжил.
Только Чезаре был недоволен. Он никак не мог понять, как его сестра может любить кого-то, кроме членов клана Борджиа. Он готов был зарезать Альфонсо сразу после брачной церемонии, и только Александр VI останавливал его, говоря, что время для этого еще не пришло.
Второй брак Лукреции закончился для ее супруга более печально – политические интересы диктовали сближение Борджиа с французским королем Карлом VIII и разрыв с неаполитанской династией. Здесь надлежало действовать решительно, и вновь за дело взялся Чезаре. Взялся с огромным удовольствием.
Однажды на лестнице храма Св. Петра четверо неизвестных в масках напали на Бишельи. Ему было нанесено пять ножевых ран: он упал, и убийцы, уверенные в успехе дела, скрылись. Но герцог очнулся и сумел добраться до внутренних покоев. Целый месяц он был между жизнью и смертью. Лукреция и Санчия не оставляли Альфонсо ни днем, ни ночью. Они сами готовили для него еду и перевязывали раны, не позволяя никому приближаться к Альфонсо. Наконец, дело начало двигаться вроде бы к выздоровлению. Чезаре, недовольный подобным оборотом дела, произнес зловеще: «Что не сделано за обедом, совершится за ужином», – и через несколько дней муж Лукреции был задушен. Это произошло так. В комнату к Альфонсо прибыл отряд охраны Ватикана с приказом от имени папы арестовать Альфонсо, обвиненного в измене. Сам папа находился в соседней комнате, и когда женщины пришли к нему за объяснением, охранники воспользовались моментом и покончили с мужем Лукреции.