Однако все, даже самое веселое и интересное, имеет свой конец. Так и здесь – празднество бракосочетания подошло к концу: пора было собирать приданое (100 тысяч золотых дукатов) и уезжать в Феррару. Прощай, Рим!
Отныне – после свадьбы с д'Эсте – уходила в прошлое развратная и пошлая римская жизнь Лукреции. Она с мужем уезжала в его владения и там стала вести более добропорядочную, нежели в Риме, жизнь. Но отношения с новым мужем не стали близкими. Супруг делил с ней ложе только в надежде заиметь потомство. Ему нравился другой тип женщин, с более пышными формами и более чистый в нравственном отношении, а о прошлом своей жены он был прекрасно осведомлен.
Дом мужа мало чем отличался от прежнего места обитания Лукреции. Здесь так же братья и сестры ревновали друг к другу и жестоко мстили за обиды. Так, например, за то, что Анжела Борджиа предпочла красавца Джулиано его брату Ипполитто, последний изуродовал внешность Джулиано и лишил его зрения. У Лукреции были очень непростые отношения с сестрой мужа Изабеллой, которая претендовала на место первой красавицы Италии и видела в Лукреции соперницу. Изабелла хотела слыть покровительницей искусств и искренне завидовала Лукреции, которую в Риме всегда окружали поэты и музыканты.
Не найдя в муже понимания, Лукреция не удержалась и завела себе любовника. На этот раз в лице брата мужа – кардинала д'Эсте. Связь получила огласку, и Чезаре, ревнуя, обещал разделаться со счастливцем. От мужа подобных заявлений не поступало. Но все обошлось. Жизнь шла своим чередом. Лукреции никак не удавалось родить мужу наследника. Первый ее ребенок умер через несколько дней после рождения, вторая беременность закончилась выкидышем, а во время третьей в Ферраре началась эпидемия чумы – Лукреция заразилась, и у нее случились преждевременные роды.
Спустя некоторое время после отъезда Лукреции ее отец и брат допустили трагическую ошибку, отведав яду, приготовленного ими для ряда кардиналов. (Правда, есть и другая версия случившегося, а именно, что кардиналы устроили заговор и папа и Чезаре были специально отравлены.) Папа умер, Чезаре еле выжил, но дела его пошли прахом: преемники его отца на папском престоле начали гонения на Борджиа. Чезаре был арестован, после бежал, затем поступил на службу к королю Наварры и погиб в бою в 1513 году.
После смерти Александра VI новый понтифик был готов признать брак Альфонсо и Лукреции недействительным, так как он был совершен по принуждению прежнего папы. Но муж отказался разводиться с Лукрецией, хотя отношения между супругами оставались прежними. После смерти своего отца, он стал герцогом Феррары. И вскоре Лукреция родила ему сына, которого назвали Эрколе. Их брак продолжался еще 10 лет. В дальнейшем у нее родилось еще шестеро детей от Альфонсо, двое из которых умерли в младенчестве. Судьба ее сыновей – Родриго и Джованни, которые после смерти Александра VI были отправлены к родственникам в Испанию, сложилась так – Родриго умер в Испании, а Джованни с разрешения герцога переехал жить к матери в Феррару.