В чине адмирала Колиньи принимал участие в войне с Лотарингией и много способствовал завоеванию трех епископств и победе при Ренти. Эта последняя победа и стала причиной открытого разрыва Колиньи, а затем и глубокой вражды с герцогом Гизом, пытавшимся приписать себе часть победы.
Особенно прославился Колиньи в этой же войне в 1557 году своей обороной Сен-Кантена, где он и был захвачен в плен испанцами. В плену Колиньи пробыл около двух лет. За это время он благодаря уединению читал Библию, переписывался со своим братом, уже принадлежавшим к реформатской церкви. В эти годы Колиньи пришел к выводу о правоте кальвинизма и присоединился к нему вместе со своей женой. Возможно, что одной из причин перехода Колиньи в круг протестантов стало и молчание Генриха II. За освобождение адмирала был потребован выкуп в размере 150 тысяч золотых экю. За командующего, взятого в плен, выкуп платило государство, но в данном случае на требование выкупа корона ответила молчанием. Жена адмирала, продав более двадцати владений, внесла деньги за освобождение мужа из плена, но адмирал снова был арестован уже по личному распоряжению Филиппа II Испанского и провел в тюрьме еще два месяца в качестве заложника.
Вернувшись ко двору, Колиньи вначале не хотел афишировать смену религии. Но в 1560 году на съезде нотаблей Колиньи открыто объявил себя кальвинистом и подал от имени реформаторов записку королю с просьбой предоставить им несколько храмов для богослужения. Генрих II пришел в ярость, узнав о «предательстве» Колиньи, и в присутствии двора устроил неприглядную сцену, сорвавшись на крик и запустив в адмирала серебряным блюдом. Затем Колиньи был лишен всех должностей и арестован.
В начале войны между католиками и гугенотами Колиньи стал помощником принца Конде – мужа своей племянницы, а после сражения при Дре, когда Конде был взят в плен, принял на себя главное командование. Первый этап гражданской войны закончился заключением Амбуазского мира, выгодного для католиков.
Для адмирала наступило время тяжелых утрат. Он за короткое время потерял старшего сына, младшего брата, а через год и жену. Колиньи становился все более суровым, склонным к фатализму, а проводимые им военные действия делались более жестокими в отношении населения.
После убийства герцога Франсуа Гиза в 1563 году Колиньи обвинили в организации этого убийства. Семья герцога требовала для адмирала смертной казни, но король Карл IX объявил об оправдании Колиньи. Тогда Гизы, а вместе с ними и Монморанси, так и не простивший племяннику ухода от католицизма, поклялись отомстить адмиралу, покарав его смертью.