Иван Федорович, в свою очередь, имел четырех сыновей. От его младшего сына – Захария – род получил фамилию Захарьиных. Он возвысился при князе Василии Васильевиче, чьим родственником он был. Его имя не раз встречается в летописях, а три его сына – Яков, Юрий и Василий – стали родоначальниками самостоятельных ветвей династии Захарьиных-Кошкиных. Средний сын Юрий был боярином и воеводой при великом князе Иване III. Он прославился во время войны с литовским князем Александром и успешно воевал против Константина Острожского. Юрий был женат на Ирине Ивановне Тучковой-Морозовой, брак с которой дал ему шестерых сыновей и дочь. При Юрии Захарьевиче род писался с двойной фамилией – Захарьевы-Юрьевы. Более других из детей Юрия продвинулись по службе Михаил и Роман, но ни один из них не пользовался таким влиянием при дворе, как их предки. Роман Юрьевич – по имени которого весь род и стал Романовыми – скончался в 1543 году, достигнув чина окольничего. Он оставил после себя троих сыновей и двух дочерей. Младшая его дочь – Анастасия – стала первой и любимой женой царя Ивана IV Грозного, породнив свой род еще раз с родом Рюриковичей. Этот брак позволил Романовым значительно возвыситься и усилить влияние на государственные дела. Брат Анастасии, Даниил, стал думным боярином и дворецким царя Ивана IV. Он участвовал в походе на Казань и взял приступом острог Арский. Сама Анастасия имела на мужа огромное влияние, и за 13 лет супружества ей удавалось сдерживать порывы гнева своего мужа. Как писал летописец: «…предобрая Анастасия наставляла и приводила Иоанна на всякие добродетели». Со смертью царицы подозрительность царя усилилась, что привело страну к кровавой драме. В период опричнины Романовы не только не пострадали, но и усилили свое положение. Младший брат царицы Анастасии – Никита – стал ближайшим советником царя Ивана и часто (как в свое время и его сестра) мог укрощать царский гнев, чем заслужил в народе особую любовь. После смерти Ивана IV Никита Романов занимал высокое положение при царе Федоре Иоанновиче, оспаривая свое влияние на молодого царя у царского шурина – Бориса Годунова. Никита Романович скончался в 1586 году, и с его смертью род Романовых потерял главную опору, и его представители уже не могли вести активную борьбу с Годуновым.
Кроме царствующего рода, Романовы породнились со многими древними боярскими фамилиями – Одоевскими, Милославскими, Головиными, Сабуровыми, Морозовыми и другими. В дальнейшем при решении вопроса о выборе царя в начале XVII века это сыграло большое значение. А пока им пришлось уступить царскому шурину свое влияние на царя Федора.