Сенезино надолго остался в Англии. Он пел с большим успехом в академии, исполняя ведущие партии во всех операх Бонончини, Ариости и прежде всего Генделя. Хотя справедливости ради надо сказать, что отношения певца и композитора были не самые лучшие. Сенезино стал первым исполнителем главных партий в целом ряде генделевских опер: «Оттон» и «Флавий» (1723), «Юлий Цезарь» (1724), «Роделинда» (1725), «Сципион» (1726), «Адмет» (1727), «Кир» и «Птолемей» (1728).
5 мая 1726 года состоялась премьера оперы Генделя «Александр», прошедшая с грандиозным успехом. Выступивший в заглавной роли Сенезино оказался на вершине славы. Успех разделили с ним две примадонны — Куццони и Бордони. К сожалению, англичане образовали два лагеря непримиримых поклонников примадонн. Сенезино надоели распри певиц, и, сказавшись больным, он отправился на родину — в Италию. Уже после распада академии, в 1729 году, Гендель сам приехал к Сенезино, чтобы попросить его вернуться.
Так, несмотря на все разногласия, Сенезино начиная с 1730 года стал выступать в небольшой труппе, организованной Генделем. Он спел в двух новых сочинениях композитора — «Аэций» (1732) и «Орландо» (1733). Однако противоречия оказались слишком глубокими и в 1733 году произошел окончательный разрыв.
Как показали дальнейшие события — эта размолвка имела далеко идущие последствия. Она стала одной из главных причин того, что в противовес труппе Генделя создана «Опера знати» во главе с Н. Порпорой. Вместе с Сенезино здесь пел другой выдающийся «музико» — Фаринелли. Вопреки ожиданиям они хорошо поладили. Возможно, причина и в том, что Фаринелли — сопранист, а у Сенезино — контральто. А возможно, Сенезино просто искренне восхищался мастерством более молодого коллеги. В пользу второго говорит история, случившаяся в 1734 году на премьере оперы А. Хассе «Артаксеркс» в лондонском Королевском театре.
В этой опере Сенезино впервые пел с Фаринелли: исполнял роль разгневанного тирана, а Фаринелли — несчастного героя, закованного в цепи. Однако первой же своей арией он так тронул зачерствевшее сердце взбешенного тирана, что Сенезино, забыв свою роль, подбежал к Фаринелли и заключил его в объятия.
Вот мнение о Сенезино композитора И.-И. Кванца, слышавшего певца в Англии:
"Он обладал мощным, ясным и приятным контральто, с отличной интонацией и превосходными трелями. Его манера пения была мастерской, его выразительность не знала равных. Не перегружая украшениями адажио, он пел основные ноты с невероятной утонченностью. Его аллегро были полны огня, с четкими и быстрыми цезурами, они шли из груди, он исполнял их с хорошей артикуляцией и приятными манерами. Он хорошо вел себя на сцене, все его жесты были естественными и благородными.