Главным успехом Лепсиуса стало открытие многочисленных памятников эпохи Древнего царства (2900–2270 гг. до н. э.). В окрестностях Мемфиса он изучил и описал 64 пирамиды, нашел остатки более тридцати неизвестных до тех пор пирамид. «Поля пирамид в Мемфисе, — писал Лепсиус, — явили нам картину египетской цивилизации в те древнейшие времена, которые впредь следует считать первым отрезком изученной истории человечества… Древние династии египетских правителей отныне предстают перед нами уже не просто рядом ничего не значащих, забытых и сомнительных имен. Теперь мы уже можем подходить к ним без прежних, вполне обоснованных сомнений; их последовательность установлена и подвергнута критической проверке, а даты их существования соотнесены с определенными историческими эпохами. Более того, перед нами предстала картина процветания народа под их властью, и весьма часто они сами выступают в своей индивидуальной исторической реальности».
Лепсиус, тщательно, с немецкой пунктуальностью изучивший более 70 египетских пирамид, больше, чем кто бы то ни было до него, преуспел и в отгадывании загадок, связанных с этими выдающимися сооружениями. Он определил имена ряда фараонов — «обладателей» пирамид и время правления каждого из них, выяснил, что пирамиды строились в эпоху Древнего и Среднего царств, а в Новом уже не строились. Кроме того, Лепсиус открыл новый, до этого неизвестный вид гробниц — так называемые маста-ба — и исследовал в общей сложности 130 таких гробниц. Он был первым, кто обозначил этапы эволюции пирамиды от древнейшей формы царской гробницы с плоской крышей к гробнице со ступенчатой надстройкой и от нее — к гробнице в виде правильной пирамиды.
Результаты экспедиции Лепсиуса были исключительными по количеству материальных находок, так и полученных научных сведений. 15 тыс. образцов различных египетских древностей, вывезенные Лепсиусом из Египта, составили основу знаменитой египетской коллекции Берлинского музея.
В 1866 году, во время своего второго путешествия в Египет, среди развалин города Сана (Танис), располагавшегося в дельте Нила, Лепсиус нашел второй (после Розеттского) камень с трехъязычной надписью. На нем был высечен так называемый Декрет из Канопа, относящийся к 239 году до н. э. Египетские жрецы создали его в египетском городе Канопе в честь царя Птолемея Эвергета. Эта находка стала самым блестящим подтверждением идей Шампольона, и с той поры за Лепсиусом прочно закрепилась слава «наследника Шампольона». Он был избран членом Берлинской академии наук, стал директором берлинских музеев, редактором «Журнала по египетскому языку и археологии». Многочисленные научные работы Лепсиуса — «Египетская хронология» (1849), «Книга египетских фараонов» (1850) и фундаментальный 20-томный труд «Памятники Египта и Эфиопии» легли в основу современной египтологии.