Его недруги, естественно, воспротивились. Лука Питти уже в декабре 1465 года заявил, что для него сам черт лучше миланского герцога. Под влиянием Питти и Аччайуоли синьория уменьшила размер субсидии. Это было первое поражение Пьеро.
И не последнее. Синьория обязала всех кандидатов на должности выйти из каких бы то ни было политических группировок. Всем же избранным было запрещено собираться в частных дворцах. Эта мера была фактически направлена против Медичи.
Оппозиционеры почувствовали необходимость заявить о себе и испытать свои силы. 27 мая четыреста оппозиционных деятелей на своем собрании торжественно поклялись соблюдать древние правила управления государством и защищать вольности.
Присяга была подписана. В первых строках подписавшихся стояли имена Луки Питти, Аньоло Аччайуоли, Диотисальви Нерони и даже Пьерфранческо Медичи, двоюродного брата Пьеро и зятя Аньоло Аччайуоли. Пьерфранческо нашел удобный случай отомстить старшей ветви фамилии, которая, как он считал, его ограбила.
Следующей мишенью оппозиции сразу же стал Совет ста, своего рода сенат, созданный Медичи, которые сделали из него послушное орудие, штамповавшее нужные им чрезвычайные меры. Голосование Совета ста позволяло не считаться с мнением старых советов — Совета народа и Совета коммуны. Началась мощная агитационная кампания против этого учреждения. Нет никакого сомнения, что если бы в новой синьории, выборы которой были назначены на 28 августа, оппозиция подучила большинство, Совет ста, последний рычаг контроля над городом, частично остававшийся в руках Медичи, был бы упразднен. Очевидно было и то, что Медичи будут защищаться. Питти и его друзья стали искать сильного союзника для открытой борьбы. Они нашли его в лице феррарского маркиза Борсо д'Эсте, не скрывавшего враждебного отношения к Пьеро из-за того, что тот возобновил союз Флоренции с Миланом. В июле его брат Эрколе выступил в поход. Правитель Болоньи Джованни Бентивольо уведомил Пьеро, уехавшего тогда в Кареджи, что феррарское войско насчитывает 800 всадников, 2 тысячи пехотинцев и тысяча арбалетчиков.
Медичи тотчас же выпросил у Галеаццо Марин Сфорцы полторы тысячи миланских всадников, и те прибыли в Имолу. Военачальник герцога мог занять крепость Фиренцуоло в Апеннинах и преградить путь войску Эрколе д'Эсте. Но миланцы находились слишком далеко от Кареджи, чтобы защитить самого Пьеро. Старый дом был укреплен, но сад и поместье открыты в поле — там невозможно было долго сопротивляться неприятельской армии. Так что только во Флоренции у Пьеро оставалась свобода маневра. Сторонников у него было все еще много. Они помогли бы выдержать осаду во дворце на Виа Ларга — настоящем бастионе посреди города. Кроме того, во Флоренции Медичи тотчас узнают результаты жеребьевки в новую синьорию и поймут, выиграно дело или проиграно, а значит, надо ли Пьеро приглашать для защиты от недругов миланских солдат.