Через несколько лет, благодаря связям, он сумел попасть на службу в Министерство юстиции. Там Манухин первое время занимался вопросами систематизации законодательства и руководил библиотекой. Только в 1884 году он получает более или менее солидную должность — чиновника по особым поручениям при директоре департамента Л. В. Безродном. Здесь трудолюбивый молодой юрист сумел обратить на себя внимание начальства, поэтому дальнейшее продвижение его по службе было быстрое и вполне удачное. Вскоре Манухин исполняет обязанности помощника начальника законодательного отделения и состоит одновременно за обер-прокурорском столом в одном из департаментов Правительствующего сената.
При министре юстиции Н. А. Манассеине началась серьезная реорганизация центрального аппарата министерства. В частности, была учреждена юрисконсультская часть. С. С. Манухин был назначен на должность юрисконсульта. Одновременно он управлял и законодательным отделением департамента. В 1890 году его назначили товарищем обер-прокурора уголовного кассационного департамента Правительствующего сената. Работать здесь оказалось для него намного сложнее — сказывалось отсутствие опыта практической деятельности. Поэтому уже через несколько месяцев Манухин счел за благо возвратиться в центральное управление Министерства юстиции, где занял должность старшего юрисконсульта.
С приходом в Министерство юстиции Н. В. Муравьева Манухин стал одним из ближайших и самых деятельных сотрудников нового министра. Он получает вначале должность вице-директора, а затем и директора 1-го департамента. Манухин стал руководить делопроизводством особой комиссии по пересмотру законоположений по судебной части, этой работе Муравьев придавал исключительно важное значение. Он неоднократно сопровождал министра в его поездках по империи и, в частности, был на открытии новых судов в Иркутской губернии, активно занимался руководством подведомственных отделений, кадровыми вопросами и пр.
С. С. Манухин великолепно ориентировался в «бумажном царстве», был активен и энергичен, успевая выполнять множество различных дел. Его инициативность по достоинству оценил министр Н. В. Муравьев и 1 января 1901 года назначил своим заместителем. На этом посту Манухин заменил П. М. Бутовского, ставшего членом Государственного совета.
Во время отсутствия Н. В. Муравьева Сергей Сергеевич часто управлял Министерством юстиции, неоднократно представлял интересы России на различных международных конгрессах: по криминалистической антропологии в Брюсселе, по вопросам частного международного права в Гааге и на других.