Следующим предприятием хаканов (1219) был поход против Хорезмского ханства. Его территория включала в себя современный Иран. Афганистан, Туркестан и часть Северной Индии. Армия вторжения, численность которой доходила, по оценкам, до 150 000 воинов, наступала четырьмя колоннами. Шах Мохаммед, не воспользовавшись своим численным превосходством, решил занять оборону вдоль границы по реке Сыр-Дарье.
Прославленный монгольский военачальник Джебе-нойон повел два тумена по холмистой равнине, угрожая правому флангу шаха, тогда как другие три колонны двинулись северным маршрутом. Две из них. под командованием сыновей хана Джучи и Чагатая. дойдя до Сыр-Дарьи, повернули к югу и, взяв по дороге несколько приграничных крепостей, соединились с Джебе-нойоном неподалеку от Самарканда. Шах едва успел собрать свои силы, когда в его тылу, словно материализовавшийся мираж, появился Чингисхан с четырьмя туменами. Он пересек Сыр-Дарью и исчез в песках громадной пустыни Кара-Кум, через короткое время появившись у самых ворот Бухары. Столь мастерски выполненный маневр разрушил все оборонительные планы хорезмцев до самого основания. Шах пустился в бегство, а Бухара, одна из твердынь ислама и центр мусульманской культуры, была предана огню и разграблению. Такая же участь постигла и Самарканд, а за ним и еще ряд городов. В течение пяти месяцев главные силы ханства были разгромлены, а города, насчитывавшие сотни тысяч жителей, превращены в груды безжизненных руин. Вероятно, никогда еще ни до, ни после этого многолюдная страна не превращалась в безжизненную пустыню за столь краткое время.
Затем началась самая грандиозная конная погоня в истории, поскольку хакан повелел Джебе-нойону и полководцу-ветерану Субэдею с двумя туменами следовать за шахом и захватить его живым или мертвым. От Самарканда до Балха, до подножия горных цепей Афганистана продолжалась погоня за шахом, а оттуда — еще пятьсот миль до Нишапура. Весенняя трава была прекрасным кормом для лошадей, и каждый воин вел с собой еще по нескольку лошадей. Это было необходимо, поскольку в иные дни они проходили от семидесяти до восьмидесяти миль. Тумены приступом взяли Нишапур, но шах ускользнул от них, и не знающие усталости монголы продолжили погоню. Теперь они двигались на север, беря город за городом и нанеся поражение персидской армии неподалеку от нынешнего Тегерана. Шах рванулся в Багдад, но монголы следовали по пятам, в одном месте приблизившись к нему на расстояние выстрела из лука. Затем он сменил направление и двинулся на север, к Каспию. Здесь, еще раз увернувшись почти от верного плена, он нашел убежище на одном из островов, где вскоре после этого и умер.