Впервые 354-я группа столкнулась с самолётами противника 11 декабря 1943 года, когда сопровождала своих «больших друзей» к Эмдену. Немцы в бой не вступали и стороны разошлись без потерь. 13 декабря 354-я группа эскортировала бомбардировщики при налёте на Киль, располагавшийся в 772 км от Бокстеда — самое большое расстояние, на которое когда-либо проникали истребители Союзников на территорию Германии. Группа немецких истребителей ВГ ПО пыталась атаковать эскортируемые бомбардировщики. «Мустанги» отразили атаку. Лейтенант Глен Иглетон добился нескольких попаданий во вражеский самолёт, но ему пришлось вернуться в строй. Во время налёта на Бремен 16 декабря лейтенант Чарльз Гамм сбил ВП 10. который стал первой подтверждённой победой Р-51В в ходе войны. В общей сложности пилоты 354-й FG одержали ещё 700 воздушных побед — больше, чем любое другое подразделение Союзников во Второй Мировой войне!
Доработки Р-51В/С продолжались в ходе серийного производства. Начиная с серий P-51B-10 и С-5, стали устанавливать новый мотор V-1650-7. Его мощность возросла до 1590 л.с. на высоте 2590 м. Установка топливного бака ёмкостью 321 литр за местом пилота позволила ещё увеличить и без того феноменальную дальность полёта Р-51 В. Правда, установка бака несколько повлияла на управляемость, но эту проблему впоследствии решили установкой цельнометаллических рулей высоты.
Британцы начали использовать Р-5 IB/ С, которым они присвоили обозначение «Мустанг» 111, в феврале 1944 года, когда первые самолёты нового типа поступили на вооружение 19-й эскадрильи. Англичане доработали свои самолёты, установив на них новый выпуклый фонарь кабины, называвшийся «колпаком Малькольма», который значительно улучшал обзор. Несмотря на то. что это было британской разработкой, американские истребительные группы гоже постарались обзавестись такими фонарями, бывшими в страшном дефиците.
К концу войны Р-51В/С несли службу на всех фронтах. В общей сложности было выпущено 3738 самолётов, из них 944 — «мустанг» III. Несколько машин позднее переделали в учебные, сняв с них фюзеляжный топливный бак и организовав на его месте вторую кабину. «Мустанги» с «Мерлинами» сломали хребет Люфтваффе. 4 марта 1944 года Герман Геринг увидел в небе над Берлином Р-51В из 4-й FG, сопровождавшие бомбардировщики В-17. Он понял, что поражение теперь является лишь вопросом времени.