До февраля 1941 года 7-я танковая дивизия выполняла оккупационные функции в районе Бордо, а затем вместе со многими частями немецкой армии была переброшена в Восточную Пруссию. Дивизия вошла в Советский Союз в июне и вела бои с окруженными войсками под Минском, на «линии Сталина», на переправах через Западную Двину, под Смоленском, на переправах через Днепр, под Витебском, Вязьмой, Клином и Москвой. К 13 октября один только 78-й танковый артиллерийский полк доложил об уничтожении 263 советских танков, 124 полевых орудий, 69 противотанковых орудий, 760 грузовиков, 48 дотов, 4 самолетов, 5 складов боеприпасов, 6 паровозов и бронепоезда. Однако потери дивизии также были высоки. К 15 ноября дивизия потеряла 290 человек убитыми, 783 ранеными и 45 пленными или пропавшими без вести — всего 1118 человек. Потом наступила зима 1941/42 года, а с ней и наступление советских войск. К 23 января в I батальоне 6-го моторизованного полка в строю оставалось всего 5 офицеров, 25 унтер-офицеров и 161 рядовой. Во II батальоне того же полка было всего 17 офицеров, 72 унтер-офицера и 328 рядовых, а II батальон 7-го моторизованного полка сократился до 7 офицеров, 54 унтер-офицеров и 293 рядовых. По штату численность каждого батальона составляла около 700 человек. На какой-то момент в 25-м танковом полку оставалось всего пять боеспособных танков: четыре Pz-38(t) и 1 Pz-IV, а основная часть личного состава была брошена в бой в виде сводного пехотного подразделения. Многие танки вышли из строя из-за нехватки запчастей — немецкая система снабжения была практически парализована. Втянувшись (вместе с остальными силами 9-й армии) в безжалостные бои на Ржевском выступе, II батальон 6-го моторизованного полка понес такие потери, что его пришлось расформировать, так же как и один из танковых батальонов. В 25-м танковом полку осталось всего четыре роты, а в состав 7-го мотоциклетного батальона влились остатки 37-го разведывательного батальона. За период с 22 июня 1941 года по 23 января 1942 года 7-я танковая дивизия потеряла 2055 человек убитыми, 5737 — ранеными, 313 — пропавшими без вести и пленными и 1089 — больными (в основном с обморожениями или болезнями, переносимыми вшами). Всего потери составили 9203 человека, в том числе 336 офицеров (на начало кампании дивизия насчитывала около 400 офицеров и 14 000 нижних чинов). На 27 мая в дивизии оставалось всего 8589 офицеров и нижних чинов, большинство из которых прибыли в дивизию уже после начала кампании.
Ввиду высоких потерь в мае 1942 года дивизия была отведена в Южную Францию для отдыха и пополнения. Здесь она наконец-то получила современные танки немецкого производства, включая 35 Pz-IIIJ и 30 Pz-IVG. Одновременно был расформирован штаб 7-й моторизованной бригады. В ноябре того же года дивизия участвовала в оккупации вишистской Франции, дойдя до Марселя и Тулона. После окружения немецких войск под Сталинградом 7-я танковая дивизия была переброшена на южный участок Восточного фронта, где в начале 1943 года ей пришлось отражать мощную атаку советских войск в направлении на Ростов-на-Дону. Эту кампанию дивизия начинала с 95 танками, из которых 20 были совершенно устаревших моделей. За период с 7 января по 27 февраля 1943 года дивизия уничтожила или захватила 354 советских танка, 124 орудия, 276 противотанковых пушек, 70 минометов, 414 грузовиков и прочее снаряжение. Потери самой дивизии составили 12 танков.