И вот война пришла. Пришла, когда И-5 устарел совершенно. Как истребитель он не представлял собой никакой ценности. Он отставал не только от немецких истребителей, но даже и от бомбардировщиков. Даже тактический разведчик-корректировщик Хсншель Hsl26B, пожалуй, самый медлительный боевой самолет, использованный немцами на Восточном фронте, имел максимальную скорость 355 км/ч, так что обогнать И-5 и для него не было проблемой. Основной же немецкий истребитель того времени Мессершмитт Bf 109F набирал 600 км/ч – более чем вдвое по сравнению с И-5!
Только огромные потери первого года войны, падение производств;» самолетов в СССР из-за эвакуации промышленности на восток, не позволявшее эти потери восполнить, вынудили выгрести из авиашкол, а иногда и просто с самолетных свалок устаревшие машины и вооружить ими поспешно формируемые полки и эскадрильи. Конечно, И-5 не годились как истребители, но могли сойти как штурмовики и легкие ночные бомбардировщики.
В этом отношении типична история 2-го штурмового полка ВВС 51-й отдельной армии в Крыму. Его сформировали в сентябре 1941 г., использовав летный и технический состав из резервов фронта и списанные самолеты, хранившиеся в ангарах Качинской школы. Командиром полка стал майор Г. И. Семенов. Летчики и механики полка сами восстанавливали разбитые И-5, собирая из двух-трех одну пригодную для полетов машину. К 10 октября удалось набрать 32 самолета. С ними полк начал воевать, базируясь в Каче, Багерово, Киевской и Бескорбной до января 1942 г., когда его отправили в Чапаевск для перевооружения на Ил-2.
Там же, в Крыму, воевал на И-5 11-й штурмовой полк ВВС Черноморского флота (командир майор И. М. Рассудков). Его самолеты вместе с машинами других типов действовали на Перекопе, а затем при отступлении советских войск к Севастополю. Например, в октябре 1941 г. два «Звена-СПБ» – 11 И-5 и 8 И-153 нанесли удар по войскам противника в районе Казак-Сарая. На 3 ноября авиация флота имела в Крыму 44 истребителя, половину из них составляли И-5. В труднейших условиях полного господства немцев в воздухе пилоты И-5 могли рассчитывать только на свое мастерство и увертливость машины. Потери были очень велики. 5 ноября комэск капитан Н. Т. Хрусталев с 20 И-5 штурмовал танки, бронетранспортеры и пехоту немцев в Бельбекской долине. Когда его машину подожгли, он направил ее на скопление вражеской техники.
В штурмовых полках вооружение И-5 часто усиливали заменой пулеметов ПВ-1 на ШКАС, подвеской реактивных снарядов.
Как легкие ночные бомбардировщики И-5 участвовали в битве под Москвой. На них воевали, например, 604-й и 605-й полки. Они базировались в Быкове, Пушкине, Клине и сменили И-5 на новую технику в феврале 1942 г. На Западном фронте пробовали применить И-5 как ночные истребители, но без существенных успехов.