Тесное общение с выдающимися физиками наложило отпечаток на всю биографию Оппенгеймера. Работая в области квантовой механики, ученый провел исследования новых свойств вещества и излучения, разработал метод расчета распределения интенсивностей по компонентам спектров излучения и создал теорию взаимодействия свободных электронов с атомами. В дальнейшем сфера его научных интересов переместилась в область физики атомного ядра. С момента открытия деления урана в 1939 г. Оппенгеймер постоянно интересовался изучением этого процесса и связанной с ним проблемой создания атомного оружия. С осени 1941 г. он участвовал в работе специальной комиссии Национальной академии наук США, обсуждавшей проблемы использования атомной энергии в военных целях. В то же время Оппенгеймер руководил группой теоретической физики, изучавшей пути создания, атомной бомбы. Первый американский атомный проект получил название «Манхэттен» или «проект Y». Его возглавил 46-летний полковник Лесли Гровс, а научным руководителем стал Роберт Оппенгеймер, предложивший объединить всех ученых в одной лаборатории в провинциальном городке Лос-Аламос, штат Нью-Мексико, неподалеку от Санта-Фе. Над созданием бомбы работало около 130 тысяч человек, среди которых были выдающиеся физики 20 века: Ферми, Понтекорво, Сциллард, Бор и наш соотечественник Гамов. В конце 1943 года для усиления проекта «Манхэттен» к Оппенгеймеру была направлена группа английских ученых. В проекте участвовало не менее 12 нобелевских лауреатов, настоящих или будущих. Правда, сам Оппенгеймер нобелевским лауреатом так и не стал.
Как выяснилось позднее, решение пригласить Оппенгеймера на пост руководителя Лос-Аламосской лаборатории было принято военно-административной верхушкой США не без колебаний. Было известно, что ученый в недавнем прошлом явно симпатизировал левым кругам и даже имел личные связи с некоторыми членами американской Компартии. Оппенгеймер был человеком состоятельным и не раз принимал участие в денежных сборах, цели которых были определены потом как «коммунистические». Его младший брат Фрэнк и жена брата одно время состояли в Компартии США. Жена самого Оппенгеймера прежде была замужем за коммунистом, погибшим во время гражданской войны в Испании. Преступления гитлеровского режима в Германии глубоко потрясли Оппенгеймера, бывшего дотоле абсолютно аполитичным человеком. Желая внести вклад в борьбу с фашизмом, он принимал активное участие в работе ряда антифашистских организаций и даже написал несколько пропагандистских брошюр и листовок и отпечатал их на собственные средства. К моменту приглашения Оппенгеймера на должность руководителя лаборатории прошло уже три года, с тех пор как он порвал свои прежние политические связи. Начиная работу над созданием атомной бомбы, Оппенгеймер заполнил очень подробную анкету, перечислив все свои связи с левыми элементами, которые могли бы представить интерес для полицейских и военных властей. Ученый достаточно хорошо понимал, что полиция и армия должны и будут интересоваться его прошлым, поскольку он назначался на должность с точки зрения безопасности и разведки очень важную.