Хотя в V в. несторианство было вытеснено из византийского государства, споры и противоречия, вызванные его появлением, привели к куда более серьезному расколу внутри христианства, связанному с появлением новой ереси — монофизитства, известной под этим именем только с VII в., но представляющей собой реакцию на некоторые доводы Нестория. В основу ее снова лег вопрос о соотношении божественного и человеческого начал в личности Христа. Среди двух школ доминировала наиболее радикальная, развивавшаяся неким Евтихием, согласно учению которого божественная природа Христа предшествовала человеческому началу и доминировала над ним (отсюда возникло и само слово «монофизитство»: «моно» по-гречески «один», а «физис» — «природа»). В 449 г. Эфесский собор, проходивший в обстановке насилия и угроз со стороны некоторых монахов, поддерживавших Евтихия, принял монофизитский символ веры. Однако позднее, в 451 г., расширенный Халкедонский собор отверг монофизитство и восстановил ортодоксальное Никейское вероучение, получившее название православного. Политические результаты этих расколов сказались на государственной жизни как столицы империи, так и отдельных провинций. В Египте и Сирии стало распространяться монофизитство, особенно среди сельского населения, и это время от времени приводило к суровым гонениям. Политика же императоров могла меняться от царствования к царствованию, внося известную смуту в церковные и государственные дела. Стремясь сгладить эти противоречия, император Зенон (474–491) издал Henotikon — указ о единстве церкви. Анастасий поддержал монофизитство, Юстин I — решения Халкедонского собора, а Юстиниан — отчасти под влиянием императрицы Феодоры (ум. в 548 г.) — колебался между этими двумя учениями. Феодора оказывала поддержку, в том числе финансовую, сирийским монофизитам и их вождю епископу Якову Барадею (имя которого впоследствии перешло на Сирийскую яковитскую церковь; подобная церковь (коптская) существует и в Египте). Монофизитской стала и Армянская Апостольская церковь. Определяющее значение повсюду имели в первую очередь традиционные верования, однако нетрудно предположить, что свою роль играли и сепаратистские настроения, особенно в связи с предпринимавшимися время от времени гонениями против еретиков.
Помимо упомянутых, в указанное время существовали и другие влиятельные ереси, с которыми приходилось считаться императорам. Так, в Северной Африке была широко распространена ересь донатизма, возглавлявшаяся пуританской сектой, отказавшейся признать законным рукоположение карфагенских епископов. Поскольку Рим поддерживал церковные власти, сепаратистские настроения немедленно обострились, и ересь эта, хотя и имевшая немногих последователей, просуществовала в регионе до VII столетия. Среди прочих ересей следует назвать распространившуюся в IV в. из Месопотамии и Сирии ересь мессалианства с ее грубо материалистическим представлением о Боге и грехе, осужденная Эфесским собором 431 г. В основном на западе было распространено пелагианство, названное так по имени основателя — британского монаха Пелагия. Ересь эта неоднократно осуждалась — в 411 и 418 гг., и, наконец, на Эфесском соборе 431 г. Эти ереси не имели долгосрочных исторических последствий, но в борьбу с ними то и дело втягивались императоры, что способствовало укреплению связей церкви и имперского правительства.