Константин понимал, что реально управлять империей из Рима более невозможно. Он перенес столицу на восток, в старую греческую колонию Византий, назвав его Константинополем. Его стратегическое положение было выгодным, поскольку из новой резиденции император мог держать под контролем и западные, и восточные провинции. Сенат и другие римские центральные государственные институты были перенесены в Константинополь. Город был значительно расширен и обновлен, соорудили новые городские стены, Константин предпринял дорогостоящую реконструкцию новой столицы. Эта реконструкция была начата в 326 г., а в 330 г. было торжественно объявлено об основании нового города.
Константин инициировал ряд важных реформ военной и гражданской структур империи. Прежня налоговая система была разрушена, и для укрепления финансовой системы государства начали чеканить солид, новую золотую монету, что способствовало стабилизации государственных финансов. Было проведено разделение военных и гражданских властей и восстановлена центральная администрация. На высшие должности назначили сановников, непосредственно ответственных перед императором. В армии выделены были два основных рода войск — пограничные войска и несколько мобильных боевых армий, находившихся в распоряжении императорского двора и готовых к отражению внешней агрессии. Провинции были разбиты на административные округа для большего удобства административного и фискального управления. К этому следует добавить, что официальное признание христианства и содействие церкви со стороны императорской власти со временем способствовали превращению церкви в могущественную социально-политическую силу Восточной Римской империи. Однако, при всех усилиях императора Константина, обширные размеры империи и значительные различия интересов Востока и Запада объективно способствовали разделению государства. Восток и Запад фактически управлялись разными правителями, хотя система тетрархии уже не возрождалась.
После кончины Константина Великого в 337 г. наследниками имперской власти стали трое его сыновей. Старший, Константин, стал правителем Запада, Констанций правил на Востоке, а младший, Констант, получил центральные провинции — Африку, Италию и Иллирию. Между Константином и Константом существовали напряженные отношения, которые привели к войне в 340 г. Константин потерпел поражение и погиб, после чего Константу достались также и западные области империи. Но из-за недовольства народа и армии в этих регионах Констант в 350 г. был низложен, его место занял полководец варварского происхождения Магненций. Констанций не признал его власть, и Магненций вторгся в Иллирик. Однако в 351 г. Магненций потерпел поражение и бежал в Италию, где, потерпев еще несколько поражений, свел счеты с жизнью. Констанций единолично правил империей до своей кончины в 381 г.