А как он учился в институте? Прежде чем ответить на этот вопрос, следует отметить, что на избранном Дмитрием естественно-математическом факультете профессора были первоклассные, лучшие ученые своего времени, создавшие себе громкие имена в науке, искренне ей преданные. Лекции по математике читал академик М. Остроградский, по химии — А. Воскресенский, по физике — Э. Ленц, по астрономии и геодезии — А. Савич, по минералогии и геогнозии — С. Куторга, по зоологии — академик Ф. Брандт, по ботанике — М. Шиховской, по педагогике — Н. Вышнеградский.
Как уже сказано, приемы и выпуски студентов осуществлялись раз в два года. Соответственно этому и программы по каждому предмету составлялись так, что курс приходился не на один, а на два года. Менделееву и поступившим с ним «в промежуток» товарищам предложено было решать, в какой срок они желают окончить полный курс: в три года, для чего они должны были бы самостоятельно пройти курс предыдущего 1849/50 г. и присоединиться к студентам, поступившим в 1849-м, или в пять лет, чтобы окончить с теми, которые должны были поступить в 1851-м. Менделеев избрал пятилетний курс, и решение это сочтем вполне благоразумным. При сравнительно слабой подготовке, полученной в гимназии, ему трудно было самостоятельно осилить ряд совершенно новых дисциплин. А не перейти своевременно на старший курс — это значило попасть в уездные учителя, потому что в институте на второй год не оставляли. К тому же Менделеев был еще слишком молод, чтобы торопиться с окончанием института.
В первый институтский год Менделееву пришлось начать слушание всех курсов со второй половины и, следовательно, самому вникать в пройденное в предыдущем году. Этим можно оправдать его низкие оценки в первый год студенчества. Из 28 студентов он по успехам оказался на 25-м месте. Но с начала 1851/52 учебного года Менделеев присоединился к новичкам-первокурсникам и вместе с ними стал проходить все учебные предметы сначала. Это дало очень хорошие результаты. В первый же семестр отметки у него поправились, и чем дальше, тем более он обращал на себя внимание профессоров своими успехами.
Учившийся курсом младше М. А. Папков оставил такие воспоминания: «Лишь только я огляделся по поступлении в институт, я сблизился с Дмитрием Ивановичем. Меня поражало его пристрастие к высшей математике несмотря на то, что он ясно обнаруживал себя физико-химиком. К биологическим наукам она выражал также большое расположение. <…> Однако он не ограничивался науками этого факультета и интересовался науками, проходимыми на историко-филологическом факультете, так как он успевал выбрать время, чтобы быть на лекциях профессоров и того факультета. Кроме того, он посещал мастерскую гальвано-пластических работ, устроенную в здании Академии наук».