Темой дипломного проекта Мясищев избрал «Цельнометаллический истребитель». Руководителем был А. Н. Туполев. Защита успешно прошла в 1925 году, после чего началась его трудовая деятельность в конструкторском бюро АГОС ЦАГИ. В 1934 году Туполев поставил Мясищева во главе специализированной бригады № 6. Первым самостоятельным проектом стала разработка торпедоносца-бомбардировщика АНТ-41, где впервые в туполевском коллективе вместо гофрированной была применена гладкая обшивка. Мясищеву для этого потребовалось провести соответствующие исследования. При летных испытаниях АНТ-41 в 1936 году конструкторы впервые столкнулись с проблемой флаттера[24] крыла. Самолет разбился, летчикам удалось спастись. Готовая машина в производство не пошла.
Разделив судьбу многих других талантливых авиационных специалистов, Мясищев в 1937 году был арестован. В заключении он работал в печально знаменитом «спецтехотделе» и проектировал, как и А. Н. Туполев с В. М. Петляковым, свой вариант «сотки». Мясищева освободили 25 июля 1940 года.
Во время войны в ОКБ В. М. Мясищева продолжались работы и по созданию бомбардировщиков. В частности, летом 1944 года был построен дальний высотный бомбардировщик ДВБ-108, внешне похожий на Пе-2И, но с более мощными моторами. Ведущим конструктором самолета был Михаил Кузьмич Янгель, в будущем выдающийся создатель советской ракетно-космической техники.
В конце 1945 года коллектив ОКБ под руководством Мясищева разработал проект реактивного бомбардировщика РБ-17 с четырьмя турбореактивными двигателями РД-10. Самолет с проектируемой скоростью 800 км/ч имел две герметические кабины и трехколесное шасси, убирающееся в фюзеляж. Бомбардировщик был запущен в серийное производство, а в ОКБ проводились работы по увеличению дальности его полета с дозаправкой в полете, а также по его использованию как транспортного и пассажирского самолета. 20 января 1953 года первая «эмка» (название бомбардировщика по ОКБ — 2М, а войсковое обозначение — М-4) была поднята в воздух. Впоследствии показы на парадах стремительных благородных контуров гигантских грозных машин (а эстетическое восприятие и вкус Мясищева были безукоризненны) оказывали на потенциальных противников отрезвляющее действие, а говоря проще, внушали им страх. Тяжелые бомбардировщики, ракетоносцы и танкеры М-4 и 3М почти полстолетия состояли на вооружении Советского Союза.
С появлением серийных истребителей со сверхзвуковой скоростью полета и усилением средств противовоздушной обороны конструкторское бюро Мясищева проработало схемы новых тяжелых бомбардировщиков с турбореактивными двигателями, обеспечивающими сверхзвуковую скорость полета. В 1961 году на воздушном параде в Тушине состоялся первый показ сверхзвукового ракетоносца М-50. Для постройки нового самолета потребовались не только широкие аэродинамические исследования, но и разработка конструкции планера из крупногабаритных прессованных панелей, исключающих трудоемкий процесс клепки. Кроме того, была освоена герметизация больших объемов крыла и фюзеляжа, которые использовались как емкости для топлива.