В 1960 г. было принято принципиальное решение, а в феврале 1961 г. вышло Постановление ЦК КПСС и Совета Министров СССР, согласно которому ОКБ А. И. Микояна поручалась разработка самолета Е-155 в вариантах перехватчика (Е-155П) и разведчика (Е-155Р). На каждую из модификаций самолета военные выдали свои тактико-технические требования. 10 марта генеральный конструктор А. И. Микояном издал приказ по ОКБ о начале проектирования.
Работа над проектом закипела с большим энтузиазмом. Достаточно скоро появилось несколько компоновок фюзеляжа с двумя двигателями. Из многих вариантов расположения двигателей в конце концов остановились на проверенной и наиболее оптимальной схеме — рядом. Влияла ли на конструкторов компоновка «Виджилента», но они отказались от традиционного для фирмы лобового воздухозаборника и круглого сечения фюзеляжа и приняли схему «американца».
Несмотря на футуристическую задачу, с выбором силовой установки проектировщики решили не рисковать. В то время Рыбинское КБМ под руководством П. А. Колесова и ОКБ А. М. Люльки готовило мощные двигатели, однако у первого они (ВД17-16) существовали в единичных экземплярах и предназначались для тяжелых сверхзвуковых опытных бомбардировщиков, а у второго — вообще находились еще в стадии начального проектирования. И выбор пал на проверенный при испытаниях самолетов семейства Е-150/Е-152 турбореактивный двигатель PJ5R300K, созданный под руководством А. А. Микулина и его помощника С. К. Туманского и представлявший собой развитие более раннего изделия «15К», предназначавшегося для беспилотного ЛА. Довольно быстро двигателисты доработали компрессор, камеру сгорания, форсажную камеру, спроектировали новое сопло с регулируемым проходным сечением и т. д. — в общем сделали все, Чтобы двигатель подошел к самолету.
Все нововведения тут же проверялись в полете на машинах Е-150 и Е-152. Кроме того, использование этих опытных самолетов позволяло накопить опыт по обеспечению устойчивости и управляемости на больших скоростях, по расчету кинетического нагрева конструкции. На них же отрабатывались аналоговые БВМ, средства связи и государственного опознавания, системы радионаведения, аварийного покидания, кондиционирования и др.
Как это обычно бывает, по мере продвижения вперед объем работ возрастал в геометрической прогрессии, и возникла необходимость назначить главного конструктора самолета. Сначала эту должность А. И. Микоян предложил своему первому заместителю А. Г. Брунову, а после его отказа — назначил сразу двух главных конструкторов: М. И. Гуревича (по планеру), давнего своего соратника, работавшего к тому моменту в филиале фирмы (ОКБ-155) над беспилотными аппаратами, и Н. 3. Матюка (по оборудованию и вооружению), как главного конструктора тяжелых перехватчиков И-75 и Е-150. Забегая вперед, следует сказать, что, если поначалу М. И. Гуревич являлся главным «идеологом» темы, то постепенно, в силу преклонного возраста, он все больше уходил от дел. В итоге, с уходом Гуревича с фирмы, главным конструктором самолета остался Матюк.