Долгое время центром торговой деятельности Никитникова был его родной город Ярославль с обширным двором, принадлежавшим предкам Григория Леонтьевича. По старым описаниям, усадьба купца Никитникова превращается в настоящий торговый центр Ярославля, становится узловым торговым пунктом, в котором скрещивались волжские и восточные товары, приходившие из Астрахани, с западными товарами, привозившимися из Архангельска и Вологды. В усадьбе Никитникова была построена им в 1613 году деревянная церковь Рождества Богородицы. Недалеко от усадьбы стоял знаменитый Спасский монастырь, рядом с которым находился рынок. Ближе к реке Которосли стояли соляные и рыбные амбары Никитниковых. В 1622 году Никитников по приказу царя переезжает в Москву, куда перемещается и торговый центр его деятельности. В Китай-городе Никитников строит богатые палаты и красивейшую церковь Троицы в Никитниках (она сохранилась до сих пор). На Красной площади Никитников обзаводится собственными лавками в Суконном, Сурожском, Шапочном и Серебряном рядах. Никитников возводит большие склады для ведения оптовой торговли. Его дом становится местом встречи богатых купцов и заключения сделок. В синодик церкви Троицы вписаны имена крупных московских гостей XVII века, которые находились в личных и родственных взаимоотношениях с Никитниковым.
Купец Никитников прославился не только предпринимательством, но и своей общественно-патриотической деятельностью. В начале XVII века он — молодой земский староста, подпись которого стоит в списках участников первого и второго земских ополчений, созданных в Ярославле для борьбы с польскими и шведскими захватчиками. Никитников постоянно участвовал в несении государственных выборных служб, представительствовал на земских соборах, участвовал в составлении челобитных царю от гостей и купцов, искавших защиты интересов русской торговли и ограничения привилегий иностранных купцов. Григорий Леонтьевич был смел и уверен в себе, бережлив и аккуратен в платежах, не любил должать, но и не любил давать в долг, хотя в долг приходилось давать довольно часто, даже самому царю, который жаловал его в награду серебряными ковшами и дорогой камкой. Исследователь жизни Григория Никитникова свидетельствует о нем как «о человеке деловом и практичном, глубокого проницательного ума, твердой памяти и воли, с крутым решительным характером и большим жизненным опытом. Через все его наставления неизменно проходит требование сохранения семейного и хозяйственного порядка таким, каким он был при нем. Такой же деловой тон звучит в наказах о поддержании благолепия в выстроенных им церквах и в распоряжении об аккуратных взносах пошлин в казну за соляные варницы».