Получивши грамоту, Строганов тотчас возвратился в Сольвычегодск, откуда, оставив на месте младшего сына, Семена, сам с двумя старшими детьми, Яковом и Григорием, в непродолжительном времени переехал на новые земли, взяв туда для поселения часть крестьян и вольных людей. На новом месте он прежде всего высмотрел удобное место для поселения и, нашедши пригодную для этого горку на правом берегу Камы, при впадении в нее речки Верхней Пыскорки, построил там городок Камгорт, или Канкор, укрепил его и оборудовал пушками и пищалями с целью защиты от кочующих орд. В 1560 году в одной версте ниже Камгорта был начат постройкой монастырь во имя Преображения Господня, существующий и поныне под названием Пыскорского, которому после пожертвовал для поминовения царского рода «ближние места» к нему — земли от реки Лысьвы до реки Нижней Пыскорки с разными угодьями и несколькими варницами. В 1564 году Строганов нашел более удобное место для поселения, в 20 верстах от прежнего по течению Камы, к тому же богатое соляными залежами, и основал там другой городок, который тогда же царской грамотой был записал за его старшим сыном, Яковом; наконец, в том же 1564 году на правой стороне Камы, на Орловском мысу был отчасти им, а главным образом Григорием, возведен и третий городок, также снабженный «боевым снарядом» и названный Каргеданом, — название, впрочем, не привившееся и народной молвой замененное другим — Орел. Двадцатилетняя льгота от всяких повинностей и другие вольности, данные Строганову для более успешной колонизации края, привлекли туда многих безземельных, нетяглых и особенно неписьменных и беглых людей, которые быстро стали заселять почти безлюдные места, начали расчищать из-под дремучих лесов земли, запахивать их и работать — на вновь открываемых Строгановым соляных варницах. Грамотой от 16 августа 1566 года Строганову были даны новые льготы: вместе «с детьми, городками и промыслами» он был взят в опричнину, или в «собственную его величества протекцию», что означало освобождение от земского ведения и давало право по всем делам, кроме уголовных, быть судимым только государем или особо им назначенными лицами. Через два года после этого ему вновь были пожалованы обширные земли вниз по Каме от устья реки Чусовой, протяжением всего на 20 верст, «с реками, падунами и озерами, рыбными и звериными ловлями»; новые места были получены Строгановыми на тех же льготных условиях, как и прежние, почему и их колонизация пошла также успешно.
В построенных по Каме городках Строганов стал в обширных размерах вываривать соль, которую отправлял вверх и вниз по Каме, Чусовой и Волге — в Казань, Нижний Новгород и другие, более мелкие города, а также сбывал ее на месте «вольною и договорною ценою» приезжавшим к нему из разных мест купцам. Имея право на беспошлинную торговлю и в качестве чуть ли не единственного, по крайней мере крупного, солеварителя устанавливая «вольные» цены, Строганов от этого дела нажил весьма «знатную пользу». Вместе с тем он и на новых местах не только не прекратил, но еще более расширил торговлю с сибирскими инородцами, главным образом с вогуличами, приобретая у них задаром дорогие собольи, куньи и лисьи меха. При таких условиях богатство его быстро росло, и слава о нем ширились…