Летом 1580 года Ермак, снабженный со стороны Максима Яковлевича и Никиты Григорьевича стругами, пушками, пищалями, порохом и пищевыми припасами, по реке Чусовой открыл свой поход на Сибирь. Большинство исследователей сходятся на том, что первая попытка Ермака дойти до Сибири была неудачна; вследствие отсутствия опытных проводников, он запутался и заблудился в дебрях реки Чусовой и ее притоков, должен был перезимовать на реке Сылве, а ранней весною возвратился к Строгановым в Чусовский городок. Второй раз, уже удачно, он выступил в поход тою же весною. Как бы то ни было, начало похода приурочивается обыкновенно к 1581 году. Вопрос о том, принадлежала ли инициатива похода Максиму Яковлевичу и Никите Григорьевичу или самому Ермаку, остается в исторической литературе до известной степени спорным. Анонимный автор обстоятельного очерка о роде Строгановых на основании разных семейных документов категорически утверждает, что Максим Яковлевич и Никита Григорьевич, храня еще заветы своего деда Аники и будучи отлично осведомленными о шатком положении дел в Сибири, об относительной беззащитности страны и плохом вооружении жителей, — не только были инициаторами похода, но даже, встречая будто бы противодействие если не со стороны Ермака, то его некоторых товарищей, принуждены были настойчиво убеждать казаков в необходимости и пользе этого дела. Мнение, что именно Строгановы пришли к этой мысли, разделяется и Карамзиным, который пишет, что они, «испытав бодрость, мужество и верность казаков, узнав разум, великую отвагу и решительность главного вождя», организовав еще собственную дружину из русских, татар, литвы и ливонцев, наконец, изготовив все необходимые припасы, — «объявили поход, Ермака воеводою и Сибирь целью». Такое заключение вполне вероятно, особенно если принять во внимание происшедший в 1573 году набег брата сибирского хана Кучума — Маметкула, постоянную угрозу целости владений со стороны зауральского соседа и естественное желание Строгановых уничтожать зло в корне, Сторонники обратного мнения указывают главным образом на то, что Максиму Яковлевичу и Никите Григорьевичу нужна была защита на месте, и помышлять о далеком походе, когда собственные земли оставались без защиты, они не могли. Так или иначе, были ли Строгановы инициаторами похода или нет, но заслуги их в этом деле и без того чрезвычайно велики, ибо они, обеспечив Ермака необходимыми продуктами и дав ему многих людей, так как казаков для серьезного похода было недостаточно, тем самым осуществили чрезвычайно важные условия, без которых не мыслим никакой военный успех. Помимо вооружения в виде пушек, пищалей и пр., Максим Яковлевич и Никита Григорьевич к 540 казакам Ермака присоединили еще 300 собственных ратников (по иным сведениям, даже 1 096 человек), выдали на всех свыше 60 пудов пороху и свинцу, 2 500 пудов ржаной муки, 1600 пудов круп и толокна, 800 пудов сухарей, 200 пудов масла коровьего, 400 «полтей» ветчины, дали толмачей, проводников, знамена, наконец средства передвижения по водному пути — большие «струги». Все снаряжение им обошлось по тогдашнему счету около 20 000 рублей, что было под силу только им и поставило бы в затруднение даже московское правительство. Фактическая сторона приведенных указаний подтверждается и упомянутой выше царской грамотой, где говорится, что Максим Яковлевич и Никита Григорьевич «на помощь ему, Ермаку, в товарищи, ратных многих людей наймовали и всему войску помощь чинили, и деньги, и платье, и боевое ружье, и порох, и свинец, и всякий запас к воинскому делу из своих пожитков давали и дворовых людей с ними посылали, и тою службою, радением и посылкою Сибирское государство взяли и татар и остяков и вогулич под нашу (царскую) высокую руку привели». Посылка опальных казаков в Сибирь была совершена без ведома государя, за что после Максим Яковлевич и Никита Григорьевич получили от него гневную грамоту, хотя формально они были правы, так как по данным еще предкам их грамотам они могли ходить войною на сибирских владетелей без особого на каждый раз царского разрешения.