Кончина отца заставила Строганова вернуться в 1757 году в Петербург, где он, по желанию Елизаветы Петровны, вскоре женился на дочери графа М. И. Воронцова, Анне Михайловне. В день обручения, на котором присутствовала сама императрица, он был пожалован в камер-юнкеры, вместе с этим вступив в придворную службу. Желая выказать Строганову свое расположение, государыня в октябре 1760 года командировала его в Вену для принесения приветствий австрийскому двору по случаю бракосочетания эрцгерцога Иосифа; там он от вдовствовавшей императрицы Марии-Терезии получил 29 мая 1761 года взамен унаследованного баронского титула титул графа Римской империи, данный ему, как сказано в дипломе, «в ознаменование к нему истинного благоволения».
Последовавшие в скором времени политические события разрушили семейное счастье Строганова. Вместе с низвержением Петра III пал и граф Воронцов, который в качестве канцлера играл первую роль в государстве. Супруга Строганова вместе с отцом была безусловной сторонницей павшего императора, сам же Строганов находился в числе приверженцев воцарившейся Екатерины II. Этот разлад в политических воззрениях сказался и в семейных отношениях: между супругами возник раскол, завершившийся в 1764 году возвращением супруги Строганова в дом отца. Начатое вслед за этим дело о разводе тянулось вплоть до 1769 года, когда Анна Михайловна внезапно скончалась. Насколько известно, во всем этом деле Строганов вел себя в высшей степени корректно.
Елизавета Петровна относилась к Строганову, который был ее постоянным собеседником, чрезвычайно благосклонно. Не менее милостиво было отношение к нему и Екатерины II, в первый же год своего царствования пожаловавшей его в камергеры, в 1770 году чином тайного, а через 5 лет — действительного тайного советника и сенатором. И при этой императрице он был одним из ее постоянных собеседников и даже партнеров в модной тогда игре бостон, сопровождал ее в путешествиях по Финляндии, Белоруссии, в Ригу и Крым. Особенно ценила государыня Строганова за его остроумие, о котором свидетельствуют также многие его современники, и за то, что он в качестве человека совершенно независимого и равнодушного к служебной карьере держался непринужденно, свободно и без всякого подобострастия даже с наиболее могущественными царедворцами и почти никогда не вмешивался в политику и в придворные интриги. В 1767 году в его доме собирались депутаты, избранные в комиссию по составлению проекта нового уложения. Будучи сам членом комиссии, он особенно настаивал на устройстве школ для крестьян. Около этого же времени, когда была составлена особая комиссия из духовных лиц для приведения в известность всех незаписанных раскольников, Строганов всеми силами старался и в стараниях успел — избавить от возврата владельцам тех из них, которые работали как в его, так и в чужих промышленных заведениях.