Чрезмерные амбиции Мохаммеда II и принятие им титула «султан» привели к резкому ухудшению османо-мамлюкских отношений. Уже в 1463 г. османский посол отказался целовать землю пред стопами Хушкадама, заявив, что проделал это мысленно. Присоединение Конии в 1468 г. к османским владениям положило начало широкой политической конфронтации. Ареной борьбы стали Киликия (Малая Армения) и Альбистан (Каппадокия). Каир и Стамбул любыми средствами старались усадить в этих княжествах своих ставленников. Чтобы ослабить мамлюков османы организовали блокаду, запретив ввоз пороха, металла, леса и невольников. В 1484 г. османы совершили поход в Черкесию, где разгромили все прибрежные итальянские фактории, через которые шло пополнение мамлюкских дружин.
В январе 1468 г. к власти в Каире приходит лидер ашрафитской клики черкес Каитбай, жестокий и дальновидный султан, правление которого сравнивают с правлением знаменитого Бибарса I. В 1474 г. Каитбай предпринял поездку в Сирию. «Она была совершена неожиданно, — пишет Ю. Крачковский, — и цели ее хранились в тайне даже от непосредственных участников. По — видимому, она ставила задачей инспекторский осмотр пограничных укреплений на случай продвижения турок из Малой Азии в Сирию». В 1485 г. мамлюки в Сирии разграбили индийское посольство, которое везло в подарок турецкому султану Байазеду кинжал с рукояткой и ножнами, усыпанными бриллиантами. Каитбай попытался загладить инцидент и приказал вернуть кинжал. Но туркам был нужен повод к войне и они, не дожидаясь мамлюкской депутации, обрушились на сирийскую границу и захватили несколько городов. Так началась первая османо — мамлюкская война 1485–1491 гг.
Война эта велась на территории малоазийских княжеств и турки мобилизовали на нее все свои силы. Войсками командовали лучшие полководцы, прославившиеся в европейских войнах; отборные части янычар были снабжены огнестрельным оружием, а спахийская дворянская конница турок сама рвалась в бой. Но все это оказалось бессильным перед мужеством и боевым искусством мамлюкских рыцарей. Аркебузы и пушки они считали оружием слабых и сами сражались только копьем и саблей, т. е. тем, что завещал пророк Мохаммед для войны с неверными.
Мамлюки трижды разгромили турок. В последней битве 4000 султанских мамлюков в буквальном смысле слова растерзали османскую армию: сорок тысяч турок остались лежать на поле битвы, а в Каир была приведена многотысячная толпа пленных во главе с главнокомандующим Ахмад — беком Харсак — оглу. Все они были освобождены за выкуп после заключения мира. Черкесы, одержав одну из самых блистательных побед в своей истории, по праву считали себя победителями. Но силы Османской империи были в тот период неисчерпаемы и она была в состоянии поставить на ноги новую огромную армию. Каитбай понимал это и согласился на переговоры, предложенные Байазедом II. Они завершились выгодным для черкесов миром: «Турки отказались от притязаний на Альбистан и Киликию, — пишет Н. А. Иванов, — которые было решено считать как находящиеся под покровительством священных городов Мекки и Медины, т. е. фактически под протекторатом мамлюков».