Когда Людовик XII возглавил антивенецианскую коалицию, население всех итальянских государств выразило свое сочувствие Венеции, стяжавшей себе славу защитницы свободы и независимости. Военная кампания оказалась кровопролитной. Германские, французские и испанские отряды двинулись против Светлейшей республики, и никто уже не мог чувствовать себя в безопасности. Сопротивление, которое оказала Венеция захватчикам, вызвало удивление и восхищение по всей Италии. Представители всех сословий, даже женщины и дети, поднялись на защиту своего города.
Политические события всегда решающим образом осложняли жизнь Леонардо. В марте 1511 года доблестный воин Шарль д’Амбуаз отправился на войну. Смертельно раненный, он распрощался с жизнью в возрасте тридцати восьми лет. В его лице Леонардо потерял единственного покровителя, который всегда понимал и уважал его, не навязывая ему своей воли.
А затем произошла смена власти в Милане. Возвращался Максимилиан Сфорца, сын Лодовико Моро. В его глазах Леонардо выглядел предателем, равно как и все его приятели. Какое-то время Леонардо с членами своей мастерской находил убежище в доме отца Мельци, однако затем счел за благо покинуть Ломбардию. Но куда отправиться? Извечная проблема изгнанника…
К счастью для него, умер Юлий II. Его преемником стал Лев X, первый папа из рода Медичи, сын Лоренцо Великолепного. Воспитанный в традициях гуманизма и увлечения искусством, Лев X породил большие надежды среди художников, рассчитывавших с его помощью превратить Рим в новый очаг творческой деятельности.
Мельци и другие ломбардские художники напоминали Леонардо, какие выгоды он, флорентиец да Винчи, чистокровный тосканец, может извлечь из восшествия на папский престол Льва X. К тому же пришло письмо от Джулиано Медичи, брата папы, второго сына Лоренцо Великолепного. Меланхолик и утомленный жизнью эстет, мягко управлявший Флоренцией, он после избрания старшего брата папой был вызван в Рим, чтобы курировать там искусство. Джулиано выдвинул единственное условие, при котором соглашался покинуть Флоренцию и присоединиться к своему брату-папе: чтобы с ним приехал и Леонардо. Можно сказать, и Леонардо тоже вызывали в Рим. Воле Медичи не принято было противиться. Им нельзя было ни в чем отказывать, ибо это могло быть небезопасно.
В сопровождении Салаи, Мельци, неких Лоренцо и Фанфойя, помощников или слуг, и, само собой разумеется, бесподобного Зороастро Леонардо 24 сентября 1513 года покинул Милан во второй раз – и на сей раз навсегда!
10 октября, будучи проездом во Флоренции, он положил на свой счет в госпитале Санта-Мария Нуова 300 флоринов. В декабре он был уже в Риме. Джулиано Медичи разместил его со всей его свитой в Бельведере, на Ватиканском холме. Договорились, что Леонардо будет получать такой же пенсион, какой он имел от французского короля в Милане – 33 золотых дуката в месяц, что было тогда весьма значительной суммой.