1492 – Браманте возводит хоры в церкви Санта-Мария делле Грацие. В декабре Леонардо завершает гипсовую модель «Большого коня» и готовится переходить к стадии отливки.
1493 – к Леонардо прибывает Катерина, по всей видимости, его мать; она живет у Леонардо около двух лет до своей смерти. Леонардо рисует аллегории, занимается анатомической практикой и исследованиями полетов.
1494 – отливка в бронзе «Большого коня» не состоялась из-за угрозы войны и необходимости использовать металл для изготовления пушек. Карл VIII начинает Итальянские войны и оккупирует Неаполь. Племянник герцога Сфорца умирает в Павии. Низложение Медичи и изгнание их из Флоренции. Савонарола берет в свои руки власть в городе.
1495 – декорирование комнат дворца герцога Сфорца. Неоднократные поездки во Флоренцию. Заказ на «Тайную вечерю» в Санта-Мария делле Грацие.
1496 – инсценировка «Данаи» Бальдассаре Такконе. Портрет новой любовницы герцога Миланского – картина, ныне известная как «Прекрасная Ферроньера». Дружба с Лукой Пачоли и начало продолжительных математических занятий с ним. Проект книги «Божественная пропорция».
1497 – продолжение работы над «Тайной вечерей». Новые ученики в мастерской Леонардо. Вторая постановка «Данаи». Смерть Беатриче д’Эсте.
1498 – декорирование Сала делле Ассе. Продолжение работы над «Божественной пропорцией» в соавторстве с Лукой Пачоли. Сфорца дарит Леонардо виноградник. Трактат о летательном аппарате. После Карла VIII на трон Франции вступает Людовик XII. Савонарола сожжен на костре во Флоренции.
1499 – бегство герцога Сфорца в связи с приближением французской армии. Людовик XII вступает в Милан. Леонардо намеревается покинуть город.
1500 – Леонардо направляется в Мантую к Изабелле д’Эсте, где рисует ее портрет. Затем вместе с Пачоли едет в Венецию, где работает в качестве военного инженера. Сфорца вновь овладевает Миланом, но вскоре попадает в руки к французам. Гипсовая модель «Большого коня» повреждена. Леонардо возвращается во Флоренцию. Филиппино Липпи уступает ему заказ на создание алтарного образа для церкви Благовещения ордена сервитов – «Святой Анны». Выполнение мелких заказов.
1501 – экспозиция картона «Святой Анны». Успех и новые заказы. «Мадонна с веретеном». Продолжение работы в соавторстве с Пачоли над книгой по геометрии. Французы заняли Рим.
1502 – дружба с Макиавелли, который представляет Леонардо Чезаре Борджа в качестве военного инженера; в свите Борджа Леонардо совершает завоевательный поход по Италии, производит топографическую съемку, чертит карты и планы, создает передвижной мост. Инновации в области картографии.