Второй пандемии чумы предшествовали глобальные климатические катаклизмы - климат стал холоднее, неустойчивее. Хроники отмечают засухи, наводнения, землетрясения и голод в Китае, сопровождавшиеся массовой гибелью населения (в том числе и от инфекционных болезней). С началом XIV столетия засушливые годы становятся бедствием, а в 1308 г. повсеместно наблюдалось нашествие грызунов, сопровождающееся мором и голодом. Источники фиксируют также вспышки эпидемических заболеваний. Так, начиная с XI в. в Европе активизировалась проказа. Она достигла своего максимума примерно через 200 лет после начала Крестовых походов - в XIII в., т.е. перед началом «Черной смерти». Проказа внушала современникам леденящий ужас, и при первых признаках болезни принимались жесткие изоляционные меры. Эта тактика приносила плоды, и уже к XV в. болезнь практически покинула Европу.
Согласно археологическим данным, чума XIV в. зародилась в Центральной Азии. Первичные очаги пандемии возникли в Китае, где первые вспышки отмечены в 1333 г., а также в Центральной Азии, в районе оз. Балхаш. Из Китая чума перекинулась в Индию и Персию, распространяясь по важнейшим путям караванной торговли. Арабский писатель Ибн ал-Варди, автор послания «Весть о чуме», сам в 1350 г. ставший ее жертвой, сообщает: «... приключилась в землях Узбековых чума, [от которой] обезлюдели деревни и города; потом чума перешла в Крым, из которого стала исторгать ежедневно до 1 ООО трупов, или около того. Затем чума перешла в Рум (Византию), где погибло много народу, - сообщал мне купец из людей нашей земли, прибывший из того края, что кади Крымский рассказывал [следующее]: “Сосчитали мы умерших от чумы, и оказалось их 85 тысяч, не считая тех, которых мы не знаем”». Пандемия охватила земли Золотой Орды, Среднюю Азию, Кавказ, Причерноморский регион и Крым, достигла Черноморского побережья, где поразила татар, нападавших на итальянских купцов в Крыму.
Основная версия проникновения чумы в Европу связана с пассажем хрониста Габриэля де Мюсси. Он сообщает, что в 1347 г. татарское войско под предводительством золотоордынского хана Джанибека осадило генуэзскую колонию Кафу (совр. Феодосия) в Крыму. Чума вынудила татар снять осаду, но при этом они «изобрели бактериологическое оружие», перебрасывая через стены крепости трупы умерших от чумы, после чего заболели и осажденные. Генуэзцы покинули Крым, надеясь спастись бегством от страшной болезни. Результатом эвакуации стало распространение болезни на всем пути из Кафы в Геную. У де Мюсси сложилось впечатление, что где бы ни приставали итальянские корабли, везде быстро умирали все те, кто соприкоснулся с прибывшими на них. «Родные, друзья и соседи поспешили к нам, но мы принесли с собой убийственные стрелы, при каждом слове распространяли мы своим дыханием смертельный яд», - записал де Мюсси.