Клиническая картина заболевания изображена различными авторами весьма подробно. Предвестниками заболевания выступает озноб, повышение температуры тела, головная боль и упадок сил. Современники отмечают, что зачумленные мучились от «непрерывной лихорадки», бредили, страдали от тоски и болей в области сердца, язык чернел, они чувствовали сильнейшую жажду, бессонницу, или же, напротив, впадали в глубокий сон; от них исходило сильнейшее зловоние; иногда больных сотрясал кашель, сопровождавшийся кровохарканием (легочная форма чумы), что было симптомом наступления скорой смерти.
В других случаях в первые дни болезни в подмышечных впадинах и в паху возникали карбункулы и бубоны (бубонная форма). При легочной форме чумы больной жил не более трех дней, и кончина наступала неизбежно: течение болезни в бубонной форме продолжалось примерно пять суток и чаше всего также заканчивалось трагически. Дж. Боккаччо разделяет их географически, указывая, что на Востоке превалировала легочная форма чумы («кровотечение из носа было явным знамением неминуемой смерти»), в Европе же «в начале болезни у мужчин и женщин показывались в пахах или подмышками какие-то опухоли, разраставшиеся до величины обыкновенного яблока или яйца, одни более, другие менее; народ называл их gavoccioli (чумными бубонами); в короткое время эта смертельная опухоль распространялась от указанных частей тела безразлично и на другие, а затем признак указанного недуга изменялся в черные и багровые пятна, появлявшиеся у многих на руках и бедрах и на всех частях тела, у иных большие и редкие, у других мелкие и частые. И как опухоль являлась вначале, да и позднее оставалась вернейшим признаком близкой смерти, таковым были пятна, у кого они выступали». Шолиак называл «Черную смерть» чумой с кровохарканьем. Кантакузин и де Мюсси выделяли еще третью форму болезни - молниеносную. Больные умирали в первый день и даже час болезни, причем на них не было никаких «чумных знаков» (сын византийского императора Иоанна Кантакузина, Андроник, умер в течение трех часов с начала болезни). У других, по наблюдению Кантакузина, болезнь продолжалась до третьего дня и сопровождалась явлениями двоякого рода. Иногда появлялась сильнейшая горячка, больные теряли способность говорить и впадали в глубокую спячку. Если они просыпались, то пробовали говорить, но вскоре умирали. В других случаях «болезнь поражала не голову, а легкие. С сильнейшими болями в груди они выхаркивали вещества, окрашенные кровью. Особо ужасающее впечатление произвела эпидемия в Багдаде, где смерть людей наступала через несколько часов после начала болезни.