Взяв Константинополь, Мехмед II стал прибирать к рукам остатки Византийской империи. Интересы Мехмеда II не выходили за пределы Балкан, Малой Азии, Причерноморья. Султан трезво оценивал свои силы и возможности. Ни о каких крупномасштабных войнах, тем более с Западом, речь не шла. Мехмед не вступал в открытые конфликты с крупными и сильными государствами. Он сосредоточился на маленьких, но богатых торговых государствах Эгейского моря. Только на Балканах турецкая армия встретила серьезное сопротивление со стороны Албании, Сербии и Венгрии. Но разрозненные, без внешней поддержки, они не смогли устоять против Османской империи. Прекратили сопротивление последние крепости византийцев во Фракии. Затем был захвачен Энос – крупный торговый центр в устье Марицы. Турецкий флот занял острова Имврос и Самофракию. Но позиции турок на море были слабы, и вступать в открытую войну на море с такими крупными островными государствами и морскими республиками, как Генуя и Венеция, было опасно.
Мехмед II заключил соглашение с Гильельмо II, правителем Наксоса, и признал его Герцогом Архипелага, а тот обязался выплачивать ежегодную дань. В связи со всеми этими сговорами и капитуляциями показателен пример Родоса. Орден гаспиталеров, владевший островом, отказался платить дань туркам. В 1455 г. против монахов ордена была послана турецкая эскадра. После ряда неудачных попыток захватить остров эскадра, понеся значительные потери, бесславно вернулась домой. Еще 25 лет монахи – рыцари Родоса жили спокойно. В 1480 г. Мехмед II, не забывший своего позора, снова высадился на острове и осадил крепость. Перевес в силе был огромен, 40-тысячная армия, флот, артиллерия непрерывно обстреливала крепость. Об этой осаде сохранилось много свидетельств и преданий. Мужество, стойкость и воинское искусство госпитальеров (в будущем рыцарей Мальтийского ордена) на многие столетия останутся в памяти людей.
28 июня начался генеральный штурм крепости. Измученный гарнизон готовился умереть, и это было благо для монахов, ибо в крепости давно закончились припасы, начался мор. Идущие на штурм турки готовились захватить большую добычу. Дальше произошло следующее. По одной из версий, когда турки прорвались на крепостные стены и подняли на одной из них свое знамя, командующий турецкой армией адмирал Месих-паша приказал объявить, что грабеж запрещается, а колоссальная казна Ордена принадлежит султану. Турки сразу ослабили напор, и монахи смогли отбить атаку. По другой версии, после захлебнувшегося штурма Месих-паша ужаснулся своим потерям и почел за благо снять осаду, чтобы не губить до конца армию. Всего турки потеряли 9 тыс. убитыми и 14 тыс. ранеными. Архивные документы Ордена свидетельствуют, что после первой атаки генерального штурма в крепости больше не осталось ни одного физически здорового человека, способного оказать сопротивление при повторной атаке. Отход турок спас и остров и Орден. И еще 40 лет рыцари-госпитальеры владели Родосом.