Тогда же Спенсер поступил в Шотландский колледж в Мельбурне. На втором курсе он прошел конкурсный отбор на роль, которая изменила его артистическое амплуа. Это роль юноши по имени Билли Кеннеди в австралийской мыльной опере «Соседи» — самом высокорейтинговом и самом продолжительном сериале в Австралии за все время. Фильм рассказывает о повседневной жизни на единственной улице вымышленного мельбурнского пригорода под названием Эринсбург. Кроме Спенсера, из этого сериала вышли такие известнейшие звезды, как певицы Кайли Миноуг и Натали Имбрулья, актер Гай Пирс.
Спенсер занят в сериале с 1994 по 2000 год. Он играет подростка, очень похожего характером на него самого. Даже его отец по сюжету доктор. Билли — обычный парень, пытающийся разобраться в своих любовных проблемах. Спенсер тоже прослыл завзятым сердцеедом, он стал настоящим кумиром для фанов «Соседей». В 1998-м он получил приз как самый популярный актер согласно читательскому опросу журнала Dolly Magazine, а в 1999-м читатели журнала «ТВ-хиты» назвали его Телекоролем.
Признавая важную роль «Соседей» в своей кинематографической карьере, актер называет этот сериал еще и «уникальным учебным пособием, по которому он изучал профессию сериального актера».
«К ежедневному сериалу предъявляются невероятно высокие требования, которые необходимо соблюсти, чтобы показ очередной получасовой серии прошел на безукоризненном уровне, — объясняет Спенсер. — Так, например, у команды еженедельного получасового сериала есть целая неделя для того, чтобы добиться идеального совершенства во всем — от освещения, раскадровки, натуры и декораций до количества снятых дублей. А сериал „Соседи“ с такими же требованиями должен был производить получасовую серию КАЖДЫЙ день!»
Решив закрепить и развить успех, который пришел к нему в «Соседях», Спенсер соглашается на участие еще в трех фильмах. В 2003-м он появился в австралийской биографической ленте о пловце-чемпионе Тони Финглентоне «Против течения», в которой были заняты Джуди Дэвис и Джеффри Раш. А также в «Городских девчонках». В том же году Спенсер снялся в главной роли в телевизионной короткометражке «Смерть во благо» по роману королевы детектива Ф. Д. Джеймс. Ошеломительного успеха фильмы эти не имели, но они позволили актеру расширить свою аудиторию и увеличить число поклонников не только в Австралии, но и в Великобритании и Соединенных Штатах.
Известие о том, что он утвержден на роль Чейза в «Докторе Хаусе», застало Спенсера в Лондоне.
«Я должен был срочно выезжать в США и налаживать там новую жизнь, — рассказывает Джесси Спенсер, — и, если честно, мысль эта сильно меня напрягла!»