Жизнерадостность, гибкость и покорность стали лучшей защитой для Екатерины. Она хранила верность своему ветреному супругу, хотя своей точеной фигуркой, живыми глазами, изяществом привлекала взгляды мужчин. В 1536 г. Генрих Орлеанский неожиданно стал наследником в результате скоропостижной смерти брата. В Лувре ходили слухи, что преступление задумано Екатериной и осуществлено верными ей флорентийцами, но доказательств не обнаружили. Будущая королева продолжала веселиться, не забывая молить Бога даровать ей наследника. 19 января 1544 г. она родила первого сына Франциска, а затем еще девять детей: Елизавету, Клод, Карла-Максимилиана (будущий Карл IX), Эдуарда-Александра (Генрих III), Маргариту (знаменитая королева Марго), Франсуа-Эркюля, взявшего имя Франциска (герцог Алансонский и Анжуйский). Еще трое умерли во младенчестве.
Появление наследника ничего не изменило в ее положении Золушки при дворе, которой «разрешалось принимать ласки хозяина и рожать ему детей». Даже после смерти Франциска I (1547 г.) страной вместе с королем-любовником управляла Диана де Пуатье. Личная камеристка королевы была могущественнее ее самой. Иногда обе женщины объединялись, чтобы дать отпор третьей, как в случае с леди Флеминг, родившей от Генриха сына. Пока король развлекался или воевал, Екатерина вникала в государственные дела и придворные интриги, обрастала сторонниками. Она преследовала одну цель: ни в чем не отрекаясь от своих прав, сохранить наследство для своих детей, находящееся на территории двух стран. Это развило в ней ответственность и властность. Она лучше мужа представляла, как трудно будет это сделать в государстве, расколотом враждой на два лагеря — протестантов и католиков.
Суеверная Екатерина всегда верила предсказаниям и приметам и никогда ничего не предпринимала, не посоветовавшись с астрологами. В 1559 г. сбылось пророчество Нострадамуса. Накануне свадьбы старшей дочери Елизаветы с испанским королем Филиппом II состоялся рыцарский турнир, в котором принял участие король. Копье капитана Монтгомери сломалось о шлем Генриха и вонзилось в глаз. Спасти жизнь королю медикам не удалось. Екатерина до конца своей жизни не снимала траурных одежд в знак глубокой скорби о муже. Никто не знал, насколько было велико ее горе. Но теперь, когда власть фактически оказалась в ее руках, она собиралась ею сполна воспользоваться. И хотя трон занял ее 16-летний сын Франциск II, вдовствующая королева-мать фактически руководила государством.
Главенствующим для Екатерины стало сохранить династию Валуа. «Будь что будет, а я хочу царствовать!» — скорее это было ее девизом, чем выбитые на гербе слова: «Свет и покой». От своих предков Медичи унаследовала все добродетели и пороки и шла к своей цели всеми законными и незаконными способами. Ее жизнь была заполнена страхом за свою судьбу и своих детей. «Волшебное зеркало» повторило Екатерине предсказание Нострадамуса, что на престоле она увидит всех своих сыновей. Франциск II совершил в нем по залу лишь один круг (умер в 1560 г.), Карл IX сделал 14 кругов, Генрих III — 15, «молнией промелькнул и исчез» герцог Гиз и его место занял Генрих Наваррский. Королева пыталась при помощи интриг, умиротворения, сталкивания противников лбами, всевозможных козней, вплоть до ядов, подкупа и убийств неугодных сохранить власть сыновей, а значит, и свою. Все попытки оказались тщетными.