Угроза персидского вторжения была настолько серьезной, что в 232 г. римскую армию в Северной Месопотамии вынужден был возглавить император Александр Север. Римлянам не удалось достичь иранской столицы, но в то же время они добились некоторых успехов в Армении. Стычки на границе не прекращались до 237 г. Сын шаханшаха и его наследник Шапур, командовавший персидской армией, овладел Хатрой в Месопотамии, но не добился решающей победы. В 242 г. император Гордиан III снова начал военные действия. В течение двадцати лет провинции Месопотамии испытывали ужас чужеземных вторжений. Ни один год с 242 по 260 г. практически не был спокойным.
Судя по торжественной надписи Шапура I (243–273) на так называемой Каабе Зороастра в местности Накш-и Рустам, три войны с Римом принесли успех Ирану. Первая война кончилась смертью императора Гордиана, пленением знатных римлян и большого количества римских солдат и выплатой значительной дани — 500 тыс. денариев. Между 244–251 гг. персидскими войсками была завоевана часть Армении, а также Адиабена (район древней Ассирии). Вторая война была снова развязана римлянами. Военные действия развернулись на территории Сирии. Армия Шапура I сокрушила многочисленные римские легионы и овладела штурмом важнейшими городами в Сирии и на востоке Малой Азии. Заключенный мир был непрочен: военные действия фактически не прекращались. Временный успех императора Валериана в 257 г. опять сменился поражениями; на западных границах римлян теснили варвары, а в восточных провинциях в течение 15 лет (с 251 г.) свирепствовала чума. В этот тяжелый для Рима момент «судьба Востока вновь затрубила в страшную трубу, возвещая о страшных опасностях», — говорит римский историк Аммиан Марцеллин. Шапур напал на Карры (Харран) и Эдессу в Северной Месопотамии. Римляне наконец поняли, что имеют дело с великой державой. Речь шла не только о месопотамской границе. Под угрозой была власть Рима во всех восточных провинциях. Решительное сражение у Эдессы было проиграно римлянами. В плен попал сам Валериан, сенаторы и другие вельможи. Шапур в своей надписи сообщает, что иранская армия взяла 36 городов и крепостей. Такого поражения Римская империя еще не знала.
Успехи Шапура I на западе показали силу и сплоченность молодого государства или, может быть, скорее слабость Рима: Шапуру I в год смерти пришлось еще пережить позор поражения. Во II–III вв. основной торговый путь между Западом и Востоком стал проходить напрямик из Месопотамии к Средиземному морю через Сирийскую степь, чтобы миновать трудные перевалы в Закавказье и Армении, где бушевали почти непрерывные войны. Нейтральный оазис Пальмира (Тадмор) среди пустыни стал важным перевалочным пунктом для международной торговли, и здесь выросло государство, при царице Зенобии заявившее претензии на великодержавное положение на Ближнем Востоке; однако оно было уничтожено римским императором