Для тех же, кто согласился остаться на Востоке, в новой Александрии в Персидском заливе был выделен квартал, получивший название столицы Македонии — Пелла.
Александра ждало новое испытание, сильно его потрясшее: осенью 324 года до н. э., когда он пребывал в Медине, в Экбатанах, внезапно умер его друг Гефестион. Из всех ближайших соратников он был наиболее дорог его сердцу, и именно Гефестиону царь доверил первую должность в государстве, сделав его хилиархом — греческий титул, которым обозначалась должность премьер-министра в Ахеменидской империи. Эта смерть в расцвете лет повергла царя в глубокую печаль. Испросив совета у оракула Амона, он решил устроить другу пышные похороны. Неслыханно роскошный катафалк, сооруженный для него в Вавилоне и детально описанный Диодором, был изготовлен из драгоценных металлов и украшен бесценными статуями. Что бы ни делал Александр — все превосходило обычную человеческую меру.
Справившись со своей печалью, Александр принялся с присущей ему страстью готовиться к будущим походам. Он намеревался, во-первых, пустить богатства своих азиатских владений для развития речных коммуникаций и морской торговли, воспользовавшись исследованиями, сделанными Неархом во время возвращения из Индии, а во-вторых, расширить еще больше границы империи. Он провел недолгую зимнюю кампанию против касситов Загроса. Он планировал экспедиции на север, к Каспийскому морю, на юг — в Красное море, а в ближайшее время — завоевание Аравии, побережье которой его корабли начали разведывать с Персидского и Суэцкого заливов. В начале весны 323 года до н. э., когда Александр занимался этими приготовлениями, в Вавилон стали прибывать делегации греческих полисов, чтобы просить его помощи в разрешении проблем, которые влекло за собой возвращение изгнанников: послы предстали перед ним с венками, как перед богом. Другие посланники прибыли из дальних стран восточного Средиземноморья: из южной Италии, Этрурии, Карфагена, чтобы приветствовать государя, чья слава гремела далеко за пределами греческого мира. Среди посланцевварваров, согласно преданию, были также эфиопы, иберы, кельты, пришедшие из придунайских земель. Казалось, что вся вселенная, известная древним, склонилась перед Александром.
Все эти многочисленные заботы, несомненно, сказались на его здоровье, уже подорванном полученными в боях ранами и тяготами походов. В начале июня 323 года до н. э., когда вот-вот должна была начаться экспедиция в Аравию, Александра сразила лихорадка, которая за несколько дней истощила его. Тринадцатого июня 323 года до н. э. он умер в своем вавилонском дворце, не успев назначить себе преемника. Ему не было даже 33 лет.