До конца 1800-ых годов интерес в Европе к психоделическим растениям и веществам был незначителен, а доступ к ним был ограничен. Некоторые авторы описывали свой «психоделический» опыт, полученный от употребления опиума или гашиша, но для того, чтобы ощутить психоделическое воздействие этих веществ, их надо было принять в очень большом количестве, что было трудно и опасно. Эта ситуация начала меняться с обнаружением мескалина в пейоте, кактусе, произрастающем в Новом Свете.
Немецкие химики получили мескалин из пейота в 1890-ых. Наиболее литературно одаренные из исследовавших его ученых приветствовали это вещество за его способность открывать врата «искусственного рая». Однако, медицинский и психиатрический интерес, проявленный к мескалину, был на удивление ограничен, и к концу 1930-ых исследователи опубликовали лишь небольшое количество работ. Возможно, с отсутствием интереса к мескалину связано неприятное чувство тошноты и рвота.
Еще одной причиной отсутствия энтузиазма по поводу мескалина, могло стать отсутствие научного или медицинского контекста для его исследования. Доминирующей тенденцией в психиатрии той эпохи был фрейдистский психоанализ. В то время, как сам Фрейд был очень заинтересован такими изменяющими состояние сознания веществами, как кокаин и табак, его ученики не испытывали столь же сильного интереса. К тому же, Фрейд не доверял религии, и считал духовный или религиозный опыт защитой от детских страхов и желаний. Подобное отношение не способствовало изучению мескалина, способствовавшего духовному поиску американских индейцев. Потом было революционное пришествие ЛСД.
В 1938 году швейцарский химик Альберт Хофман работал со спорыньей, грибком, встречающимся на ржи, в отделе природных продуктов Лабораторий Сандоз, даже в то время являвшихся ведущей фармацевтической компанией. Он надеялся обнаружить вещество, которое сможет останавливать маточное кровотечение после родов. Одним из препаратов на основе спорыньи стал ЛСД-25, или диэтиламид лизергиновой кислоты. Он не оказывал практически никакого воздействия на матку лабораторных животных, поэтому Хофман отложил его. Пять лет спустя «любопытное предчувствие» заставило Хофмана вернуться к изучению ЛСД, и он случайно обнаружил его мощные психоделические свойства.
Поразительной чертой ЛСД было то, что он оказывал психоделическое воздействие в дозировке в миллионную часть грамма, что означало, что он примерно в тысячу раз сильнее мескалина. На самом деле, Хофман почти получил передозировку, приняв дозу, которую он считал слишком маленькой, чтобы испытать эффекты измененного состояния сознания: четверть миллиграмма. Хофман и его швейцарские коллеги быстро опубликовали свое открытие в начале 1940-ых. Из-за сильного состояния изменения сознания, вызываемого ЛСД и из-за традиционного психиатрического контекста, в котором исследователи изучали его, ученые решили особенно подчеркнуть его свойства «имитации психоза».