Настал черед первой и единственной в истории войны между Карфагеном и Македонией. В каком-то смысле это был второй раунд борьбы Ханаана против Македонии, если первым считать осаду Тира войсками Александра. На суше Пирр не встретил никакого сопротивления, так как карфагеняне это не римляне. Пирр прошел на запад до самого Лилибаума, и к 277 г. до н. э. в руках Карфагена остался этот единственный самый западный форт.
Но Лилибаум оказался таким же неприступным, как и Тир, до тех пор пока Пирр по примеру Александра не заполучил контроль над морем. Пирру пришло в голову, что, имея корабли, он сможет повторить трюк Агафокла и высадиться на африканский берег, причем с более сильной армией. Где взять корабли? Они были у сицилийских городов, но те устали от бесконечных требований Пирра, им было вполне достаточно того, что прогнали карфагенян. Они отказали Пирру в дальнейшей помощи, и он покинул Сицилию, произнеся со значением (согласно некоторым документам): «Какое поле битвы я оставляю римлянам и карфагенянам!» Пирр вернулся в Южную Италию, где в нем очень нуждались. В его отсутствие римляне опять хлынули на юг, и Таранто вовсю взывал о помощи.
В 275 г. до н. э. Пирр сразился с римлянами в последний раз. Но теперь римляне придумали способы борьбы со слонами и фалангами. Измученные Пирровы фаланги с трудом сдерживали беспощадных римских легионеров, и македонский полководец наконец устал. Он возвратился в Грецию. Его уход окончательно решил судьбу греческих городов в Италии. К 270 г. до н. э. вся Южная Италия контролировалась Римом.
Оставалась, однако, Сицилия. Для нее проблемой по-прежнему были мамертинцы. Один молодой человек по имени Гиерон, безупречно сражавшийся при Пирре против карфагенян, был поставлен во главе сиракузских войск. В 270 г. до н. э. он разгромил мамертинцев при Сентурипе примерно в 60 милях к юго-западу от Мессаны, а затем при Милах, в 20 милях западнее этого города.
Мамертинцы бежали к Мессане, и Гиерон мог бы захватить и ее, но дело в том, что к ослабленным Сиракузам, как всегда, двинулись карфагеняне. Гиерону пришлось вернуться в Сиракузы, чтобы остановить их. Благодарные жители Сиракуз сделали его своим царем, и он правил как Гиерон II (так как первый Гиерон правил этим городом вскоре после битвы при Гимере, двумя веками ранее).
К 265 г. до н. э. он укрепил свою власть и, рассчитывая, что Карфаген на время угомонился, создал большую и хорошо вооруженную армию и подготовил ее к походу на Мессану. Мамертинцы понимали, что нуждаются в помощи, но не знали, как поступить. Некоторым хотелось позвать тех, кто ни разу не потерпел поражения, помогая Сиракузам, то есть карфагенян. Другие, однако, помня об итальянских корнях мамертинцев, предпочитали обратиться к новой великой державе в Италии — Риму.