Ещё до сближения сторон перебежчик из персидского лагеря сообщил Александру, что Дарий велел зарыть в землю железные шипы там, где ожидалось наступление македонской конницы, и создал тем самым своеобразные «минные поля». Однако персидской коннице эти опасные площади были известны, благодаря особым знакам.
Исходя из сложившейся ситуации, Александр оттянул фланги, правый фланг подкрепил, подвинув вторую линию греческих наёмников. Своими действиями он провоцировал персов самих атаковать фланги македонского войска и тем самым выявить площади, безопасные для прохождения конницы, но главное — втянуться в сражение на флангах, ослабить свой центр, который Александр предполагал атаковать в решающий момент своей фалангой.
Увидев, что в рядах македонской армии происходят перемещения и фаланга вот-вот выйдет за пределы особо выровненной территории, по которой намечалась атака персидских колесниц, Дарий отдал приказ начать сражение.
Как и предполагалось, персидская конница на флангах атаковала. Бесс втянулся в затяжной бой на правом фланге македонской армии и слал отряд за отрядом в подкрепление. Мазей, далеко обходя, левый фланг македонцев, послал тысячу всадников напасть на лагерь Александра. Персы налетели на обоз, пленные перебили охрану, вооружились и присоединились к своей коннице, и все они вместе стали грабить обоз и лагерь.
В центре Дарий бросил вперёд колесницы с серпами, прикреплёнными к колёсам, и с копьями, торчащими из дышла. Лёгкая пехота македонской армии не выдержала и побежала. Колесницы врезались в фалангу. Как явствует из источников, строй македонцев «стал подобен валу». Видимо, под непосредственным воздействием колесниц македонцы ложились, прикрываясь щитами, а затем поднимались. В то же время фалангисты, оказавшиеся в стороне от движения колесницы, поражали лошадей и колесничих копьями с боков. Лишь немногие колесницы достигли последних рядов фаланги и здесь искромсали, изранили немало македонцев, поскольку воины, вооружённые сариссами, которые они держали обеими руками, не имели щитов и защитного вооружения.
Продолжения эта атака не имела. Фаланга устояла, лёгкая македонская пехота заняла вновь своё место в боевом порядке. Атаковать вслед за колесницами и вступать в рукопашный бой с фалангой персидская пехота не решилась.
С переменным успехом шёл бой в тылу македонского построения. Начальник македонской конницы Менид с несколькими отрядами всадников попытался отбить разбиваемый персами обоз, но туда к этому времени проскакали посланные Бессом с левого персидского фланга скифы. И Менид, не выдержав натиска кавказцев и скифов, отошёл к основной македонской конной фаланге.