Летом 331 г. Александр вновь повёл свои войска на восток, вторгаясь в самое сердце Персидского царства. Царь Дарий во главе вновь набранного войска ждал его у Вавилона, экономического центра Персии. Но Александр взял севернее и форсировал Евфрат выше Вавилона. Дарий двинулся параллельно, надеясь встретить Александра. Это удалось лишь на левом берегу реки Тигр.
От пойманных лазутчиков Александр знал местоположение войск противника; он дал своей армии несколько дней отдыха и повёл её на врага.
Обнаруженная армия Дария III неприятно удивила Александра обилием конницы, превосходившей его собственную кавалерию в 5–6 раз.
30 сентября 331 г. две армии сошлись для боя.
Александр располагал фалангой в 12 тыс. воинов, 3 тыс. гипаспистов, у него было 7 тыс. греческих союзников, 8–9 тыс. греков-наёмников. Все эти силы составляли тяжёлую пехоту. 6 тыс. фракийцев, 1 тыс. иллирийцев, 1 тыс. агриян, 1 тыс. критян составляли лёгкую пехоту. Конница Александра также была довольно пёстрой по своему составу: 2100 гетайров, 2100 фессалийцев, 600 продромов, 750 греков-союзников, 400 греков-наёмников, 300 паинов, 500 фракийцев, 300 наёмных азиатских лучников. Всего до 40 тыс. пехоты и 7050 всадников.
Армия Дария III значительно уступала противнику в тяжёлой обученной пехоте: 2 тыс. царских гвардейцев, 2 тыс. греков-наёмников. Лёгкая пехота была гораздо многочисленнее: марды — 2 тыс., контингенты вассалов — около 50 тыс. Конница почти равнялась по численности пехоте: царские гвардейцы — 1 тыс., персы — 10 тыс., индийцы — 1 тыс., карийцы — 1 тыс., сузиане — 1 тыс., кадуссии — 1 тыс., сакесины — 1 тыс., мидийцы — 1 тыс., албанцы — 1 тыс., гирканцы — 1 тыс., парфяне — 2 тыс., вавилоняне — 1 тыс., тапуры — 1 тыс., даи — 1 тыс., арахосии — 1 тыс., массагеты — 2 тыс., бактрийцы — 6 тыс. тяжёлой и 1 тыс. лёгкой, каппадокийцы — 1 тыс., армяне — 1 тыс., сирийцы — 1 тыс., скифы — 4 тыс. Кроме того, в войске было 15 слонов и 200 колесниц. Всего около 56 тыс. пехоты и 42 тыс. конницы.
Костяком армии Александра были македонские формирования, созданные по принципу рекрутского набора, когда все здоровые мужчины Македонии должны были служить в царском войске. Его основы были заложены отцом Александра, Филиппом Македонским, который обучил и вооружил пехоту по образцу греческих гоплитов, дал ей щиты и бронзовые кирасы. Филипп создал ударную силу войска, которой не было в греческих городах-государствах, — тяжёлую кавалерию, одетую в кирасы и шлемы фригийского типа. Первоначально кавалерия состояла из 600 представителей македонской знати.