Сообщения, поступавшие из Франции, заставили правителей итальянских городов-государств крепко задуматься, они прикидывали различные варианты сопротивления в случае нападения чужеземного противника, а то и намеревались, если придется, вступить с ним в альянс. Перед папой и светскими князьями встал непростой вопрос: чью сторону лучше принять — Неаполя или Франции. Ферранте, чье королевство всегда было желанной целью Франции, ушел с головой в заключение сделок с папой и герцогами, но, будучи от природы заговорщиком, готов был в любой момент отказаться от альянсов. Эти усилия настолько подорвали его здоровье, что через год он умер, а наследовал ему сын Альфонсо. Его соседи, обуреваемые взаимным недоверием, как написал Джордж Мередит совсем по другому случаю, «из тупого тщеславия вели себя абсурдно и устраивали нелепые, недальновидные интриги».
Действия Милана, предшествовавшие французскому вторжению, именно так и можно расценить. Начались они с того, что внучка Ферранте, Изабелла, дочь Альфонсо и жена законного наследника миланского герцога Джана Галеаццо Сфорца, пожаловалась деду на то, что она и ее муж лишены своих законных прав. Она сказала, что они находятся в подчиненном положении по отношению к регенту Лодовико иль Моро и его жене, властной Беатриче д’Эсте. Взбешенный Ферранте ответил Лодовико угрозами. Моро не имел намерений слагать с себя регентство, а потому решил, что будет чувствовать себя безопаснее, если сместит Ферранте. Лодовико заключил союз с баронами Неаполя, недовольными своим королем, и, чтобы быть совершенно уверенным в успехе своего предприятия, призвал Карла VIII вступить в Италию и заявить претензии на неаполитанский престол. Дело было сопряжено с серьезным риском, поскольку через Орлеанскую ветвь французская монархия имела на Милан больше прав, чем на Неаполь, но Лодовико, авантюрист в душе, полагал, что сдержит эту угрозу. Дальнейшие события показали, что он был неправ.
Италия оказалась открытой для вторжения, хотя в последний момент его едва не отменили. Советники Карла, сомневавшиеся в предприятии, сильно растревожили короля, указав ему на предстоящие трудности и на ненадежность Лодовико и итальянцев в целом, а потому Карл VIII остановил армию, когда она была уже на марше. Вовремя подоспевший делла Ровере подогрел энтузиазм короля. В сентябре 1494 года шестидесятитысячная французская армия перешла через Альпы и, по словам Гвиччардини, на сей раз непреувеличенным, «посеяла семена неисчислимых бедствий».
Поначалу, запаниковав и усомнившись, Александр VI присоединился к лиге защитников Флоренции и Неаполя, которая тотчас же развалилась. Флоренция переметнулась на сторону противника, поскольку у Пьеро де Медичи, старшего сына умершего за два года до этого Лоренцо Великолепного, сдали нервы. Пьеро тайно договорился с французами и открыл ворота города. Одержав первый успех во Флоренции, армия Карла VIII без всякого сопротивления двинулась к Риму, где после отчаянных попыток избежать такой встречи папа уступил превосходящей силе. Захватчики парадным строем вступили в Рим, на что потребовалось шесть часов, сначала проскакала кавалерия, потом двинулись пехотинцы, лучники и арбалетчики, швейцарские наемники с алебардами и копьями, рыцари в полном боевом облачении, королевская охрана с железными булавами на плечах. По булыжной мостовой страшно прогремели 36 пушек. Город содрогался от такого наплыва. «Страшные реквизиции, — сообщил посол Мантуи, — бессчетное количество убитых, слышны лишь стоны и рыдания. На памяти людей и церкви такого бедственного положения еще не бывало».