Итальянские войны значительны своим влиянием на дальнейшую политизацию и обесценивание папства. Папы вели себя, как любой светский государь, — торговались, заключали сделки, собирали армии, сражались, то есть занимались тем, что являлось прерогативой светских князей, и потому у пап оставалось все меньше времени на служение Богу. В постоянном стремлении что-либо выгадать от того или иного альянса, они более обычного пренебрегали внутренними проблемами церкви и религиозного сообщества и не обращали внимания на признаки приближавшегося кризиса в той сфере, которая их касалась самым непосредственным образом.
Во Флоренции, начиная с 1490 года, страстные проповеди доминиканского монаха Джироламо Савонаролы, приора Сан-Марко, отражали религиозный разлад, который Александр VI умудрялся игнорировать целых семь лет до тех пор, пока город не услышал голос монаха, разнесшийся эхом по всей Италии. Савонарола был не столько предвестником Лютера, сколько религиозным фанатиком и обличителем грехов из числа тех людей, что появляются в любое тревожное время и увлекают за собой толпы. Он был типичным представителем времени. В своем стремлении покончить с разложением и пороками в церкви Савонарола считал, что реформа необходима — через очищенное духовенство она откроет путь к Царству Небесному. Его предсказание, что за реформой последует счастливое время для всего христианства, было принято с энтузиазмом. Он не призывал ни к реформе вероучения, ни к отделению от Рима, а гневно обрушивался на грехи народа и духовенства, следовавших безнравственному примеру церковных иерархов. Его брань и апокалипсические высказывания, по словам Пико дела Мирандолы, «вызывали такой ужас, тревогу, всхлипывания и слезы, что горожанин ходил по городу скорее мертвый, чем живой». Его пророчество, что Лоренцо Великолепный и Иннокентий VIII умрут в 1492 году, свершилось, и к Савонароле все стали относиться со священным страхом. По его наказу в городе жгли костры, куда люди с истерическими рыданиями бросали все самое ценное — прекрасные картины, одежду и ювелирные украшения. Савонарола организовал отряды из детей, и те рыскали по городу в поисках всего, что следовало сжечь. Он призывал последователей изменить свою жизнь, отменить светские праздники и игры, отказаться от ростовщичества и вендетт и восстановить строгое соблюдение религиозных обрядов.
В осуждении церкви гнев Савонаролы достигал высшего накала. «Папы и прелаты осуждают гордыню и амбиции, в то время как сами погрязли в этих грехах. Они проповедуют целомудрие, а сами держат любовниц… Они прикованы любовью к земным вещам и больше не заботятся о душе». Они сделали церковь «домом дурной славы… проституткой, сидящей на троне Соломона и призывающей прохожих. Тот, кто может платить, входит и делает то, что пожелает, но того, кто хочет добра, вышвыривают. О продажная церковь, ты показала свои злоупотребления всему миру, и твое ядовитое дыхание поднимается к небесам».